Síndrome de Kallmann

20 abril 2016

Sinónimos: Hipogonadismo hipogonadotrópico congénito con anosmia
Secuencia patológica olfato-genital

Prevalencia: 1-9 / 100 000

Herencia: Autosómico dominante
o Autosómico recesivo
o Recesivo ligado al X

Edad de inicio o aparición: Infancia

Resumen

El síndrome de Kallmann (KS) es una enfermedad genética del desarrollo que se caracteriza por la asociación de un hipogonadismo hipogonadotrófico (CHH) congénito por déficit de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y anosmia o hiposmia (con hipoplasia o aplasia de los bulbos olfativos).

Se estima su prevalencia en 1/8.000 en varones y en 1/40.000 en mujeres, pero probablemente esté subestimada.

Muchos casos se diagnostican en la pubertad debido a la falta de desarrollo sexual, pero el KS también puede sospecharse en niños varones con criptorquidismo, micropene o signos asociados ajenos a la esfera reproductiva. Los principales signos clínicos son la ausencia de una pubertad espontánea completa y una pérdida total o parcial del olfato (anosmia) en ambos sexos. Los adultos varones no tratados suelen tener una densidad ósea y masa muscular reducidas, un volumen testicular reducido (<4 mL), disfunción eréctil, disminución de la libido e infertilidad. Las mujeres adultas no tratadas casi siempre experimentan una amenorrea primaria con un desarrollo de los senos que es normal, escaso o ausente. Presentaciones menos frecuentes incluyen la agenesia renal unilateral, déficit auditivo, labio leporino o paladar hendido, agenesia dental o sincinesia bimanual que persisten más allá de la infancia.

El KS está causado por un defecto en el desarrollo del sistema olfatorio y por la migración embrionaria interrumpida de las neuronas que sintetizan la GnRH desde el epitelio olfatorio a la región hipotalámica del cerebro. La mayoría de casos conocidos son esporádicos, pero se han descrito formas familiares. Entre los genes causantes se incluyen: KAL1 (Xp22.32), en la forma ligada al X, FGFR1 (8p12), FGF8 (10q25-q26), CHD7 (8q12.2) y SOX10 (22q13.1) en la forma AD, y PROKR2 (20p12.3) y PROK2 (3p21.1), tanto en la forma AR como en la oligogénica.

Los métodos de diagnóstico consisten en determinaciones hormonales, así como una evaluación del sentido del olfato. Un análisis morfológico de los bulbos olfatorios por RM puede ser útil, especialmente en niños pequeños. El test genético puede identificar la mutación que causa la enfermedad, y es obligatorio antes de empezar un tratamiento de infertilidad.

El diagnóstico diferencial incluye el déficit congénito aislado de gonadotropinas y el síndrome CHARGE.

En un contexto familiar de mutaciones FGFR1, FGF8, KAL1, o CHD7, pueden encontrarse en el feto, mediante ecografías, anomalías óseas, labio leporino/paladar hendido, agenesia renal o defectos múltiples del desarrollo.

El consejo genético debe adaptarse a cada familia, teniendo en cuenta el potencial modo de herencia y la alta variabilidad en la expresión clínica, incluso dentro de una misma familia, así como la posibilidad, en casos esporádicos, de mutaciones de novo.

La terapia hormonal sustitutiva se usa para inducir la pubertad y, más tarde, la fertilidad. Suelen usarse ésteres de testosterona y a veces se administra a los varones inyecciones de gonadotropina coriónica humana (hCG) en combinación con hormona folículo-estimulante (FSH) o en monoterapia para alcanzar la virilización normal e incrementar el volumen testicular. En adultos, la terapia con gonadotropina combinada es obligatoria para estimular la espermatogénesis. En mujeres, se administran estrógenos para inducir el desarrollo mamario y de los genitales junto con progestágenos para establecer la ciclicidad endometrial. La administración de GnRH pulsátil o las gonadotropinas exógenas se usan para inducir la foliculogénesis y la ovulación y, por tanto, restaurar la fertilidad. En la actualidad, no existe tratamiento para la anosmia.

El KS es una enfermedad sin riesgo vital. Con el tratamiento hormonal, la feminización o virilización puberal se produce en todos los pacientes. La fertilidad puede obtenerse en la mayoría de los casos, aunque el criptorquidismo tiene un pronóstico desfavorable en varones.