Un estudio internacional ha identificado una molécula que podría ser clave en el desarrollo de tratamientos contra ciertas enfermedades de origen genético. El compuesto, que los autores denominan SRI-41315, ha mostrado resultados prometedores en modelos celulares humanos de fibrosis quística.
SRI-37240 y su derivado, SRI-41315, son moléculas capaces de regular la producción de proteínas. Más concretamente, estos compuestos evitan que se produzca la terminación prematura de las proteínas, fenómeno que ocurre en ciertos pacientes con distrofia muscular de Duchenne, beta-talasemia o fibrosis quística.
Utilizando modelos celulares de fibrosis quística, un equipo de investigadores ha logrado identificar una molécula que podría ser clave para el desarrollo de tratamientos para enfermedades causadas por la terminación prematura de una proteína.
La fibrosis quística como modelo para la terminación prematura de la síntesis de proteínas
La fibrosis quística es una enfermedad genética causada por mutaciones en el gen CFTR, que codifica para la proteína RTFQ, proteína de membrana relacionada con el intercambio de iones como el cloruro. En un 10% de los pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en CFTR provocan la terminación prematura de la síntesis de la proteína RTFQ. Esta terminación prematura resulta en una proteína truncada, incapaz de realizar correctamente su función, lo que desencadena los diferentes síntomas de la fibrosis quística.
Actualmente existen diferentes tratamientos para la fibrosis quística, dirigidos a diferentes mutaciones. Este nuevo estudio internacional está enfocado al 10% de los casos de fibrosis quística causados por mutaciones que provocan la terminación prematura de la proteína RTFQ.
SRI-37240, una molécula capaz de evitar la terminación prematura
En el trabajo, publicado el pasado 16 de julio en la revista Nature Communications, los autores evaluaron la actividad de más de 700 000 moléculas de pequeño tamaño diferentes, en busca de alguna que lograse evitar correctamente la terminación prematura típica de enfermedades genéticas como la fibrosis quística. A este tipo de moléculas, se las conoce como agentes read-through (RTA).
Los RTA son pequeñas moléculas que tienen la capacidad de hacer que los ribosomas “omitan” los codones de terminación prematuros resultantes de mutaciones en ciertos genes. Actualmente, algunos RTA, como los antibióticos aminoglucósidos, ya han demostrado ser una herramienta interesante en otras investigaciones, pero su eficacia es bastante reducida.
En el estudio, el equipo analizó el efecto de las más de 700 000 moléculas candidatas en cultivos de células tiroideas de ratón. De todas estas moléculas, el equipo determinó que únicamente 180 compuestos tenían actividad como agentes read-through. Los autores determinaron que la molécula con mayor actividad de estos compuestos es SRI-37240.
Tras el primer análisis, los autores estudiaron la actividad de SRI-37240 como agente read-through en células tiroideas de ratón que expresaban el gen CFTR humano mutado causante de la fibrosis quística. Los autores observaron que el tratamiento con SRI-37240, logra inhibir de forma efectiva la terminación prematura de la proteína resultante del gen CFTR mutado.
En busca de un tratamiento más eficiente
El siguiente paso de los investigadores fue estudiar la estructura de SRI-37240, para poder sintetizar nuevos compuestos más efectivos. En total, sintetizaron 40 moléculas derivadas de SRI-37240 y estudiaron su actividad en cultivos celulares humanos. Los autores determinaron que, de entre todas, SRI-41315 es la molécula más activa. Acto seguido, analizaron su mecanismo de acción en los ribosomas
Con el objetivo de determinar el modo de acción de SRI-41315, el equipo analizó en cultivos celulares humanos siete proteínas del complejo ribosomal que actúan como factores de terminación, traducción y de desintegración del ARNm. El tratamiento con SRI-41315 redujo drásticamente la abundancia del factor de terminación eRF1, lo que, en última instancia, evitaba la terminación prematura de la proteína RTFQ. Tal y como indican los autores, este mecanismo en concreto no se ha observado en ningún otro agente farmacológico.
Tras analizar la estructura y la función de SRI-41315, el equipo de investigadores estudió su eficacia en células humanas del epitelio bronquial con mutaciones en CFTR. Los autores observaron que el tratamiento con SRI-37240 y SRI-41315, por sí mismo, no logra recuperar la función de la proteína RTFQ. No obstante, al combinar SRI-41315 con G418, un aminoglucósido que actúa como agente read-through, el equipo observó un aumento significativo en la función de RTFQ.
El futuro del tratamiento de enfermedades como la fibrosis quística
Este estudio supone una mejora en el conocimiento de los agentes read-through. Hasta ahora, se conocía que algunos aminoglucósidos como G418 tenían cierta capacidad para evitar la terminación prematura en mutaciones sin sentido. Sin embargo, por sí mismos, ninguno de estos aminoglucósidos es capaz de restablecer la función de las proteínas truncadas.
Tal y como indican los autores del trabajo, todavía existen algunos obstáculos para el tratamiento con SRI-41315 o SRI-37240. El equipo ha determinado que ambos compuestos tienen un efecto negativo en la conductancia de iones de los canales de sodio del epitelio bronquial, lo que limita su utilización como tratamiento para la fibrosis quística.
“Todavía se necesita más química médica para identificar agentes read-through que no tengan efectos indeseables fuera del objetivo”, indican Steven M. Rowe y David M. Bedwell, autores del estudio e investigadores en el Centro de Investigación de la Fibrosis Quística Gregory Fleming James en Birmingham.
Rubén Megía González
Fuente: https://genotipia.com/genetica_medica_news/tratamiento-fibrosis-quistica-2/
