Pittsburgh, Estados Unidos:
En un artículo publicado hoy en Nature Communications, un grupo internacional de colaboradores dirigido por investigadores del UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh ha identificado una causa genética de un trastorno neurológico poco común marcado por retraso en el desarrollo y pérdida de coordinación, o ataxia.
Los científicos descubrieron que el trastorno es causado por mutaciones en una proteína llamada GEMIN5, uno de los componentes clave de un complejo de proteínas que controla el metabolismo del ARN en las neuronas. Ninguna mutación en GEMIN5 se relacionó previamente con ninguna enfermedad genética.
«Es como construir una casa», dijo el autor principal Udai Pandey, PhD., profesor asociado de pediatría, genética humana y neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh. «Sacas el ladrillo más importante de la base y todo el edificio se derrumba».
GEMIN5 es parte de un complejo de proteínas que regula una gran cantidad de procesos celulares importantes, incluido el desarrollo de excrecencias especializadas de células nerviosas llamadas dendritas y axones. Curiosamente, las mutaciones en otra proteína clave del complejo, llamada proteína de la neurona motora de supervivencia, causan un trastorno devastador diferente: la atrofia muscular espinal.
Para recopilar material para el estudio, los investigadores de Pittsburgh se pusieron en contacto con pediatras, genetistas y neurólogos de todo el mundo, y finalmente recopilaron datos de 30 familias de pacientes en 12 países diferentes.
Debido a que no es posible aislar las neuronas vivas de las personas, los investigadores tuvieron que encontrar otra forma de obtener muestras para pruebas futuras. Recogieron muestras de sangre de pacientes pediátricos que fueron remitidos a clínicas neurogenéticas con síntomas neurológicos no diagnosticados. Luego se procesaron muestras de sangre para aislar células que, con cuidadosos retoques en el laboratorio, se reprogramaron en neuronas.
Después de comparar el material genético de neuronas reprogramadas de niños enfermos con el de parientes no afectados, los científicos relacionaron las manifestaciones neurológicas de la enfermedad con 26 mutaciones en el gen GEMIN5 que dañan la estructura de la proteína.
«Los niños llegaron a la clínica con síntomas inespecíficos, como retraso en el desarrollo y marcha anormal. Los médicos realizaron todas las pruebas posibles, incluida la evaluación de la función metabólica del niño, sin resultado alguno; sus afecciones no tenían una explicación fácil», dijo Deepa Rajan. , MD, profesor asistente de pediatría, Pitt School of Medicine, neurólogo del UPMC Children’s Hospital y coautor principal del estudio. «No fue hasta que hicimos un extenso análisis del genoma que encontramos que estos pacientes tenían mutaciones en el gen GEMIN5».
«Muchos trastornos genéticos parecen raros individualmente, pero en conjunto son relativamente comunes», agregó Rajan, quien también es director de la Clínica de Neurogenética en el Hospital Infantil UPMC. «Ahora podemos aprovechar la tecnología de próxima generación para ayudar a diagnosticar a niños no diagnosticados previamente, y cada descubrimiento de un nuevo gen es el comienzo del viaje para comprender mejor cada una de estas enfermedades».
Experimentos adicionales relacionaron el daño de la proteína GEMIN5 con las manifestaciones de la enfermedad de manera más definitiva. Los científicos descubrieron que el agotamiento de un análogo de la proteína neuronal humana GEMIN5 en las moscas de la fruta era mortal si sucedía en las primeras etapas del ciclo de vida de la mosca, o retrasaba drásticamente su desarrollo si tal interrupción ocurría más tarde.
«La parte más emocionante de ser investigador es trabajar en un proyecto que ayuda directamente a las familias», dijo Pandey. «Tenemos la esperanza de que debido a nuestro estudio, los neurólogos ahora considerarán la posibilidad de realizar pruebas para las mutaciones de GEMIN5 y que los laboratorios incluirán a GEMIN5 en sus pruebas de trastornos atáxicos. Las enfermedades genéticas son difíciles de identificar y tratar, pero si encontramos una cura, hará que una gran diferencia en la vida de alguien».
University Of Pittsburgh
Fuente: https://medicalxpress.com/news/2021-05-rare-genetic-disease-mutations-protein.html
