Estados Unidos:
La terapia génica en investigación SGT-001 continúa produciendo mejoras en el funcionamiento físico, los biomarcadores relacionados con la enfermedad y los resultados informados por los pacientes en niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD), según datos provisionales del ensayo IGNITE DMD.
No se informaron nuevos problemas de seguridad relacionados con la terapia en seis niños ahora hasta 37 meses (más de tres años) después de la dosis.
Estos hallazgos se presentaron en la Conferencia Clínica y Científica Virtual de la MDA de 2021 en una presentación oral, «Estudio de dosis ascendente de fase 1/2 de una infusión intravenosa única de la terapia génica de microdistrofina SGT-100 para la distrofia muscular de Duchenne: resultados de eficacia y seguridad en un año».
«La totalidad de los datos funcionales y de biomarcadores, así como las medidas de resultado informadas por el paciente, informadas hoy, sugieren que SGT-001 puede proporcionar beneficios a los pacientes con Duchenne, una enfermedad grave para la que no existe cura», Barry Byrne, MD , PhD, el investigador principal de IGNITE DMD que dio la presentación, dijo en un comunicado de prensa.
“Estoy particularmente animado por estos primeros datos en comparación con la historia natural de esta enfermedad”, agregó Byrne, director del Powell Gene Therapy Center de la Universidad de Florida. «Espero la inscripción continua en IGNITE DMD y la evaluación de los datos a medida que avanza el estudio».
El SGT-001 está diseñado para entregar un gen que transmite las instrucciones para la proteína microdistrofina, una versión más corta pero funcional de la distrofina que falta en los pacientes con Duchenne. El transportador es un virus adenoasociado (AAV) modificado e inofensivo que se dirige específicamente a las células musculares.
IGNITE DMD (NCT03368742) es un ensayo de fase 1/2 que evalúa la seguridad y la eficacia preliminar del SGT-100, realizado por Solid Biosciences, en niños con DMD, de 4 a 17 años. Todos reciben una sola infusión de la terapia directamente en el torrente sanguíneo, y luego se controlan durante unos cinco años.
Los participantes, actualmente reclutados en cuatro sitios en los EE.UU., Incluyen niños que pueden caminar y adolescentes que no pueden caminar 10 metros sin ayuda.
Los resultados primarios incluyen evaluaciones de seguridad y cambios en la producción (expresión) de la proteína microdistrofina medida por biopsias musculares. También se están realizando pruebas funcionales, que incluyen evaluaciones de la función pulmonar, la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT, que se refiere a la distancia caminada en seis minutos) y la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA) de habilidades motoras.
Los datos presentados en MDA 2021 se recopilaron entre uno y dos años después de que tres niños recibieron una dosis única de 5e13 genomas vectoriales (vg) / kg, y tres más recibieron una dosis más alta de 2e14 vg / kg. Los resultados de estos seis niños se compararon con los de tres pacientes de un grupo de tratamiento retrasado, incluidos como controles no tratados, y los datos que representan la historia natural del trastorno (progresión en ausencia de tratamiento).
Las puntuaciones de la NSAA al año en los grupos de dosis alta y baja sugieren beneficios del tratamiento en comparación con los datos de la historia natural. Los pacientes del grupo de control no tratado mostraron una disminución media de 4,0 puntos desde el inicio del estudio (valor inicial) hasta un año, mientras que los del grupo de dosis baja mostraron una mejora media de 1,0 puntos. Los niños del grupo de dosis alta tuvieron una mejora media de 0,3 puntos en comparación con el valor inicial.
Los pacientes del grupo de control demostraron una disminución de 8,5 metros en la PM6M desde el inicio hasta un año. Por el contrario, los pacientes con dosis baja mejoraron en 37 metros y los que recibieron dosis altas mejoraron en 49,7 metros durante ese mismo año, estando ambos grupos por encima de la diferencia mínima clínicamente importante aceptada de 30 metros.
Los controles no tratados también mostraron una disminución media en la función pulmonar del 10,7% al año (según lo evaluado por una medida llamada capacidad vital forzada), en comparación con una mejora del 3,9% en los participantes de dosis baja y el 16,7% en el grupo de dosis alta.
Las biopsias de músculo esquelético tomadas tres meses después de la infusión de SGT-001 en una dosis alta mostraron la distribución generalizada de fibras musculares positivas a microdistrofina en aproximadamente el 10% de los niveles normales.
En este mismo grupo, hubo una disminución sostenida promedio de alrededor del 50% en los niveles de creatina quinasa, un marcador de lesión muscular, lo que «sugiere una mejor integridad de las fibras musculares y un efecto protector potencial del tratamiento», dijo Byrne.
Los beneficios también fueron evidentes en los resultados informados por los pacientes que evaluaron cómo los cuidadores y los niños evaluaban la capacidad de los pacientes para caminar, pararse, realizar actividades de la vida diaria y recreativas. Las entrevistas con pacientes y cuidadores favorecieron una mejora general en las actividades funcionales y relacionadas con la escuela, con una disminución subjetiva de la fatiga observada en todos los niños tratados.
«Los niños con Duchenne rara vez corren, por lo que ha sido muy gratificante escuchar a las familias cuando estas nuevas habilidades para correr y otras habilidades les han permitido participar en deportes o incluso andar en bicicleta», dijo Byrne.
Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes se informaron poco después de la administración e incluyeron náuseas y vómitos. Ocurrieron dos eventos adversos graves debido a la activación del sistema del complemento, parte del sistema inmunológico que mejora la capacidad de eliminar los microbios.
Dos eventos graves adicionales incluyeron un caso de ataque inmunológico contra el hígado, que se resolvió rápidamente con corticosteroides, y otro no relacionado con SGT-001. Otros incluyeron plaquetas y glóbulos rojos bajos, así como lesión renal en dos participantes. Todos los eventos graves se resolvieron y los investigadores no observaron nuevos hallazgos de seguridad relacionados con el tratamiento entre 17 y 37 meses después de la administración.
Sobre la base de estos efectos secundarios graves, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. (FDA) había colocado una segunda suspensión clínica en IGNITE DMD hasta que Solid enmendó el protocolo del ensayo, los procesos de fabricación de la terapia y proporcionó más datos. Con base en una respuesta satisfactoria, la FDA levantó la suspensión y ahora se ha administrado una dosis a un séptimo paciente con eventos adversos manejables, ninguno de los cuales fue grave.
«Nos alienta la reanudación exitosa de la dosificación en el ensayo IGNITE DMD bajo nuestro protocolo clínico modificado y utilizando SGT-001 fabricado con un proceso de segunda generación», dijo Ilan Ganot, director ejecutivo de Solid. «La dosificación segura del séptimo paciente nos da una mayor confianza en nuestra estrategia de dosificación a medida que avanzamos con el desarrollo clínico en el ensayo clínico IGNITE DMD».
“Estamos agradecidos con este paciente y su familia, y con todos aquellos que eligen participar en ensayos clínicos”, agregó. «Esperamos seguir dosificando a los pacientes e informando los resultados clínicos de pacientes adicionales en la segunda mitad de 2021».
Steve Bryson, PhD
