CRISPR ha experimentado una serie de desarrollos recientemente; 2020 fue un buen año para la terapia génica. Los profesionales médicos están entusiasmados con las mejoras realizadas y motivados para hacer más descubrimientos. En este artículo, analizaremos los resultados y ensayos anteriores, así como el futuro de CRISPR en el tratamiento de enfermedades raras.
CRISPR y trastornos sanguíneos.
Los trastornos sanguíneos raros, como la beta talasemia y la anemia de células falciformes, han experimentado avances en el tratamiento gracias a la tecnología CRISPR. Ambas afecciones se caracterizan por una hemoglobina defectuosa causada por genes alterados.
Cuando los profesionales médicos aplicaban la tecnología de edición de genes para el tratamiento de estas enfermedades, no intentaban corregir directamente los genes mutados. En cambio, utilizaron la tecnología CRISPR para elevar los niveles de hemoglobina fetal. Esta forma de hemoglobina se ve solo en fetos en el útero, ya que los niños comienzan a producir un tipo diferente de hemoglobina después de nacer. También puede reemplazar la hemoglobina adulta en pacientes con anemia de células falciforme y beta talasemia.
Para hacerlo, los médicos extraerán las células madre de la sangre y editarán sus genomas. Antes de devolver estas células al paciente, se usa quimioterapia para eliminar las células madre sanguíneas defectuosas. Una vez que se hayan asentado en la médula ósea, crearán una nueva población de células madre sanguíneas, todas las cuales producirán hemoglobina fetal.
Ensayos actuales
En febrero de 2019, los profesionales médicos utilizaron una terapia génica basada en CRISPR ex vivo para tratar a un paciente con beta talasemia. Este fue el primer uso de este tipo de terapia para tratar una enfermedad genética. Desde entonces, 12 pacientes más han recibido el tratamiento y ninguno ha requerido transfusiones en los meses posteriores.
No fue hasta julio de 2019 que el primer paciente con anemia de células falciforme recibió la terapia. Desde entonces, ha mostrado un progreso notable.
Otros resultados incluyen:
– Todos los participantes muestran niveles normales o casi normales de hemoglobina en los que el 30% es hemoglobina fetal para pacientes con anemia de células falciforme y el 40% es hemoglobina fetal para pacientes con beta talasemia
– La administración de quimioterapia fue la única causa de efectos adversos
– Los datos de las muestras de médula ósea demuestran que las células editadas se han asentado con éxito en la médula ósea
Estos ensayos aún se están ejecutando, dirigidos por Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics. A partir de ahora, están reclutando activamente participantes en Europa, Estados Unidos y Canadá. Además, pronto se ejecutará un ensayo que prueba un tratamiento que repara las mutaciones responsables de la anemia de células falciforme. Será dirigido por investigadores de UCLA, UC Berkeley, UCSF e IGI.
Esperando los trastornos sanguíneos raros
A partir de ahora, hay un aumento en la investigación sobre trastornos sanguíneos. Los profesionales médicos utilizan enfoques genéticos y farmacéuticos y obtienen resultados extremadamente positivos que impulsan la investigación adicional.
Los investigadores señalan la importancia del ensayo mencionado anteriormente; los participantes deben ser seguidos durante años para comprender completamente los efectos del tratamiento. También señalan que la escalabilidad, o asegurarse de que las personas que necesitan el tratamiento tengan acceso, será un problema para avanzar. La complicidad del tratamiento junto con el alto costo podría restringir el acceso a muchos. Será necesaria más investigación y trabajo para garantizar el acceso.
Acerca de la anemia de células falciformes
La enfermedad de células falciformes incluye un grupo de trastornos que se caracterizan por glóbulos rojos malformados que parecen hoces. La forma más común y grave de esta enfermedad es la anemia de células falciformes. En la anemia de células falciformes, las células deformadas causan bloqueos y restricción del flujo sanguíneo a medida que quedan atrapadas a lo largo de las paredes de los vasos sanguíneos. Esta enfermedad es causada por una mutación en el gen responsable de producir hemoglobina, que transporta oxígeno por todo el cuerpo. Este gen se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambos padres deben transmitir una copia a su hijo. La anemia de células falciformes es más común en personas de ascendencia africana e hispana.
Los síntomas de la anemia de células falciformes incluyen crisis de dolor, hinchazón de las manos y los pies y síntomas asociados con la anemia como fatiga, ictericia y retraso en el crecimiento. Los adultos tienden a sentir constantemente los efectos de esta enfermedad, pero los niños generalmente solo los experimentan durante la crisis de dolor. Independientemente de la edad, generalmente se dañan los órganos afectados por el flujo sanguíneo bloqueado. Los órganos más comúnmente dañados son el cerebro, los ojos, el bazo, el hígado, los riñones, los pulmones, el corazón, la piel, las articulaciones y los huesos. No existe cura para la anemia de células falciformes. Si bien algunas personas califican para trasplantes de médula ósea y sangre, no todos son elegibles para este procedimiento. Otras formas de tratamiento son sintomáticas y están destinadas a prolongar la vida.
Acerca de la beta talasemia
La beta talasemia, como la enfermedad de células falciformes, es una enfermedad de la sangre causada por un problema con la hemoglobina, que es una deficiencia en este caso. Esta enfermedad se presenta en tres tipos diferentes, que son menores, intermedios y mayores. Estos tipos se relacionan con la gravedad de los síntomas, ya que las personas que tienen beta talasemia menor a menudo son asintomáticas y las que tienen una mayor necesidad de atención médica de por vida. Esta enfermedad es causada por una mutación en el gen beta de la hemoglobina.
Aquellos que tienen una mutación en una copia de este gen a menudo experimentan beta talasemia menor, mientras que aquellos que tienen mutaciones en ambas copias experimentan los tipos intermedio o mayor. Los síntomas de esta enfermedad incluyen fatiga, debilidad, dificultad para respirar, mareos, dolores de cabeza, coágulos de sangre, palidez y esplenomegalia, que es un agrandamiento del bazo. Los tratamientos para la beta talasemia dependen del tipo que uno tenga. Aquellos con mayores requieren transfusiones de sangre, que pueden ser dañinas si causan sobrecargas de hierro. Si el bazo está muy afectado, se puede realizar una cirugía para corregirlo. También existe un tratamiento aprobado por la FDA llamado Thiotepa.
CRISPR y cáncer
La mayor parte del trabajo que se realiza en la terapia génica para el cáncer se centra en los cánceres de la sangre, como la leucemia o el linfoma. Sin embargo, también se han realizado investigaciones y ensayos clínicos sobre una terapia génica para el cáncer de pulmón.
Cuando se utiliza CRISPR para el tratamiento del cáncer, los investigadores generalmente diseñan las células T, una parte esencial del sistema inmunológico, para atacar las células cancerosas.
Como las células cancerosas generalmente se enmascaran como «seguras» para el cuerpo al esconderse en señales de seguridad molecular, esta terapia crea una mayor probabilidad de matar las células cancerosas. Para realizar este tratamiento, los médicos deben tomar las células T de un paciente y editarlas en el laboratorio. Posteriormente, reemplazarán las células por vía intravenosa.
Ensayos actuales
Un ensayo clínico chino que comenzó en 2016 fue el primero en tratar a un paciente con cáncer de pulmón con terapia génica CRISPR. Además de este estudio, un ensayo estadounidense probó lo mismo. Ahora están terminados, pero aún se están realizando otros ensayos.
Al profundizar en el ensayo chino, vemos que doce pacientes, todos los cuales tenían cáncer de pulmón de células no pequeñas, fueron tratados con células T editadas en PD-1. Los resultados muestran:
-Los efectos en el objetivo fueron más comunes que los efectos fuera del objetivo
-El tratamiento fue seguro y los efectos adversos fueron aceptables
-La edición deseada estaba presente en el 6% de las células T antes de que se volvieran a infundir en el paciente
-Se encontró que 11 de los 12 pacientes habían editado células T en sus cuerpos dos meses después de la infusión
Volviendo al ensayo estadounidense, combinó enfoques de células PD-1 y CAR-T para editar tres genes. La primera fase de este estudio fue completada en febrero de 2020 por UPenn y el Parker Institute.
Participó un paciente con mieloma avanzado y otro con sarcoma metastásico, y los hallazgos incluyen:
-Las células T editadas se asentaron en la médula ósea y permanecieron en niveles estables durante nueve meses
-El tratamiento fue seguro con efectos secundarios aceptables
-Si bien se observaron efectos fuera del objetivo con una frecuencia baja, los investigadores vieron que los cambios no deseados en el sitio objetivo eran comunes
-Las células T pudieron apuntar e infiltrar tumores, como se muestra a través de biopsias de tumores.
Si bien ninguno de estos tratamientos ofrece una cura completa, son tolerables, seguros y demuestran resultados prometedores.
Esperando el cáncer
Las terapias CAR-T ya han sido aprobadas por la FDA, junto con las vías PD-1 sin edición del genoma. Esto demuestra que la edición de genes CRISPR es una opción viable que merece un mayor desarrollo. Es de esperar que las investigaciones futuras conduzcan a mejoras y más opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedades raras.
Kendal Mason
Fuente: https://patientworthy.com/2021/03/17/update-crispr-gene-therapy-rare-diseases-2021/
