Los resultados positivos de Adastra Pharmaceuticals de un ensayo de fase Ib de su terapia para los glioblastomas de alto grado recurrentes sugieren que podría estar disponible un tratamiento eficaz en los próximos años. Si es así, sería un gran avance para los pacientes afectados por esta enfermedad letal.
El ensayo evaluó el fármaco oral de molécula pequeña zotiraciclib (ZTR / TG02) en combinación con el tratamiento estándar actual, temozolomida (TMZ), para tratar a pacientes con gliomas recurrentes de alto grado (astrocitoma anaplásico recurrente y glioblastoma recurrente).
Los resultados de ese ensayo, anunciado hoy, demostraron que los pacientes lograron una supervivencia sin progresión y una regresión tumoral muy significativas y que el fármaco fue bien tolerado por los pacientes. Los tratamientos actuales para los gliomas de alto grado recurrentes, por el contrario, ofrecen poco o ningún beneficio comprobado, lo que lleva a una tasa de mortalidad de casi el 100%.
El compuesto principal de Adastra, zotiraciclib (ZTR / TG02), «es un inhibidor de quinasas múltiples de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) y con un alto grado de especificidad para CDK9», dijo a BioSpace Scott Megaffin, director ejecutivo de Adastra Pharmaceuticals. «ZTR tiene un mecanismo de acción relativamente único que resulta en un agotamiento de proteínas de vida corta como Myc y Mcl-1, que se han considerado oncogenes antiapoptóticos casi no farmacológicos».
ZTR actúa inhibiendo CDK9 e interrumpiendo la síntesis de ARN, lo que agota Myc y priva a las mitocondrias de las proteínas necesarias para la replicación y el consiguiente agotamiento de la glucosa. Este agotamiento causa apoptosis entre las células tumorales.
“Excepcionalmente, la ZRT no afecta a las células sanas, por lo que parece ser muy prometedora para los pacientes con glioblastomas de alto grado”, dijo Megaffin.
Tanto la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) han otorgado el estatus de medicamento huérfano a zotiraciclib para el tratamiento del glioma.
ZTR / TG02 atraviesa la barrera hematoencefálica, superando lo que ha sido un déficit clave de muchos fármacos en este espacio. En un estudio realizado recientemente por el Instituto Nacional del Cáncer, los resultados apoyan los hallazgos preclínicos «ZTR exhibió 2.5 veces la concentración en el cerebro que se observó en el plasma sanguíneo», dijo Megaffin. Eso indica que este fármaco puede alcanzar concentraciones terapéuticas en los tejidos diana sin la toxicidad sistémica que ha provocado que muchos otros fármacos fracasen en el tratamiento de los gliomas. En consecuencia, los pacientes pueden continuar sus terapias por más tiempo.
“Debido a que no existe cura para esta afección, la supervivencia sin progresión es un indicador muy significativo de la eficacia de un cáncer que representa una de las mayores necesidades insatisfechas dentro de la oncología”, dijo Megaffin. “Los resultados de este ensayo muestran que la terapia combinada proporcionó una supervivencia sin progresión que se extendió mucho más allá del estándar de atención por sí solo. En la misma línea, los pacientes que respondieron favorablemente exhibieron enfermedad estable o reducciones importantes del tumor según lo determinado por resonancias magnéticas».
Los datos de dosis, determinados en este ensayo de fase Ib, “proporcionan el equilibrio entre el beneficio terapéutico y los niveles aceptables de toxicidad. Por lo tanto, los investigadores están muy animados por su capacidad para tratar a estos pacientes de manera eficaz”, dijo.
Los resultados detallados se enviarán para su presentación en una próxima conferencia de oncología a finales de este año, y una revista médica líder para su publicación.
El siguiente paso es discutir estos datos con los reguladores y diseñar una prueba fundamental. «La planificación está en marcha y esperamos comenzar un estudio clínico que permita el registro en el segundo trimestre de 2021», compartió Megaffin.
“Los investigadores del NCI y nuestros asesores clínicos en los EE.UU. y Europa se sintieron fuertemente alentados por estos resultados tanto desde el punto de vista de la eficacia como de la tolerabilidad. Hay un fuerte apoyo a que Adastra emprenda los próximos pasos», agregó Megaffin.
Dentro de un ensayo que permite el registro, Adastra planea centrarse en una población enriquecida de pacientes que han sido identificados con el apoyo del mecanismo de acción de ZTR. “Los investigadores del NCI identificaron a los pacientes con gliomas mutantes de IDH como una población enriquecida y un foco para nosotros”, mientras la compañía se prepara para las discusiones con los reguladores.
Mientras tanto, continúa un ensayo de fase Ib de zotiraciclib. Lo lleva a cabo la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) e involucra a un grupo de pacientes ligeramente diferente. “Es probable que falten un año para los resultados finales de ese estudio”, dijo Megaffin.
Las moléculas pequeñas han experimentado un repunte en los últimos años a medida que los científicos han aprendido más sobre dónde los mAbs y los inhibidores de puntos de control podrían ser útiles. «En los gliomas de alto grado, los inhibidores de múltiples quinasas como zotiraciclib pueden ofrecer un mecanismo que funciona para evadir los mecanismos de resistencia que desarrollan algunas células cancerosas», dijo Megaffin.
