La Dra. Lindsay Wilde, oncóloga de la División de Malignidades Hematológicas de la Universidad Jefferson, recientemente contribuyó a un artículo en el Oncology Times que describe el nuevo estudio de su equipo de investigación y sus ambiciosos objetivos.
El Dr. Wilde y los investigadores están interesados en OPB-111077 (OBP). OBP es un compuesto de bajo peso molecular que exhibió la capacidad de inhibir el crecimiento de células de LMA (leucemia mieloide aguda) cuando se combina con decitabina.
La combinación de decitabina y venetoclax fue aprobada por la FDA a fines de 2018. Venetoclax se ha convertido en el nuevo estándar de atención para la LMA cuando se combina con agentes hipometilantes.
Sobre el estudio inicial
El estudio inicial examinó el compuesto oral OBP y decitabina. OBP fue de interés debido a su inhibición del transporte de electrones mitocondrial (ETC). El ETC transfiere electrones de los donantes de electrones a los aceptores mediante reacciones redox (oxidación y ocurrencia simultáneas).
El Dr. Wilde describió la observación del equipo al utilizar la metabolómica, que es el estudio de moléculas pequeñas. Dijo que el equipo observó cambios en las «firmas metabolómicas» de los pacientes que dieron lugar a la teoría de que la resistencia habitual observada en sus pacientes con venetoclax se había cumplido y vencido.
La expansión de la química analítica es responsable del surgimiento de la metabolómica. La metabolómica facilita que cientos o miles de metabolitos, el producto final del metabolismo, rastreen los cambios en las redes y vías metabólicas.
El estudio surgió de los resultados de datos de investigación clínica que implicaban que atacar a OXPHOS (fosforilación oxidativa mitocondrial) es una posible estrategia para atacar las células madre leucémicas cuando se aborda la recaída.
El Dr. Wilde expresó su esperanza de que al agregar OPB a los medicamentos, los pacientes que habían estado en remisión responderán nuevamente.
Sobre el juicio
Los pacientes eran elegibles para participar si tenían LMA no PL que habían recaído o eran resistentes a cualquier tipo de terapia intensiva. Los pacientes también serían considerados para el ensayo si no hubieran estado dispuestos a participar en otros procedimientos debido a su intensidad.
OPB-111077 se administró el primer día del ciclo inicial. La decitabina se administró a 20 mg / m2 durante cinco días a partir del cuarto día del primer ciclo.
Se realizaron ajustes de dosis para los pacientes que recibieron una profilaxis para prevenir los efectos adversos que resultan de la muerte de las células tumorales que liberan su contenido a la sangre.
El estudio dicta que si se observa una respuesta en los primeros dos ciclos, los pacientes pueden continuar la terapia hasta que experimenten progresión de la enfermedad, toxicidad u otra terapia esté disponible.
Para este estudio, el objetivo primario fue la toxicidad limitante de la dosis. Un total de nueve pacientes recibieron una dosis de OPB-111077 a 150 mg combinada con decitabina seguida de venetoclax. Los investigadores no descubrieron ninguna toxicidad que requiriera una reducción de la dosis.
El Dr. Wilde informó que el equipo había estado trabajando inicialmente con OPB y decitabina. Al mismo tiempo, estaban recibiendo datos sobre venetoclax, que se había convertido en el estándar de atención. Fue esta introducción al venetoclax lo que los convenció de combinar los tres fármacos en el trabajo preclínico y, finalmente, pasar a un ensayo clínico.
El equipo descubrió que el triplete producía una mayor eficacia que la de un solo agente. Específicamente, los investigadores descubrieron que la combinación de OPB-111077 con venetoclax contra las células de LMA que habían sido genéticamente modificadas, provocó la muerte celular o evitó la expansión del tumor en mayor medida.
Acerca de los eventos adversos
El Dr. Wilde comentó que aunque no se observaron efectos tóxicos de grado tres o cuatro, las náuseas en el nivel de grado 2 aparecieron con bastante frecuencia. El personal pudo superar ese problema con los antieméticos.
Y ahora el ensayo clínico
En este punto, el ensayo tiene solo tres participantes. El Dr. Wilde dijo que el equipo está interesado en observar su huella digital bioquímica (firmas metabólicas). La dosis recomendada para la fase II aún no se ha determinado, pero el equipo está muy entusiasmado con el potencial del triplete.
Rose Duesterwald
Fuente: https://patientworthy.com/2020/08/05/taking-step-further-prolong-survival-acute-myeloid-leukemia/
