TROY, Nueva York:
Un medicamento común, ya aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), también puede ser una herramienta poderosa para combatir el COVID-19, según una investigación publicada esta semana en Antiviral Research.
El SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, utiliza una proteína de pico de superficie para adherirse a las células humanas e iniciar la infección. Pero la heparina, un anticoagulante también disponible en variedades no anticoagulantes, se une fuertemente con la proteína de la punta de la superficie, bloqueando potencialmente la infección. Esto lo convierte en un señuelo, que podría introducirse en el cuerpo usando un aerosol nasal o nebulizador y ejecutar interferencias para reducir las probabilidades de infección. Estrategias de señuelo similares ya han demostrado ser prometedoras para frenar otros virus, incluidos la gripe A, el Zika y el dengue.
«Este enfoque podría usarse como una intervención temprana para reducir la infección entre las personas que dieron positivo, pero que aún no sufren síntomas. Pero también vemos esto como parte de una estrategia antiviral más amplia ”, dijo Robert Linhardt, autor principal y profesor de química y biología química en el Instituto Politécnico Rensselaer. «En última instancia, queremos una vacuna, pero hay muchas formas de combatir un virus y, como hemos visto con el VIH, con la combinación correcta de terapias, podemos controlar la enfermedad hasta que se encuentre una vacuna».
Para infectar una célula, un virus primero debe adherirse a un objetivo específico en la superficie celular, cortar a través de la membrana celular e insertar sus propias instrucciones genéticas, secuestrando la maquinaria celular para producir réplicas del virus. Pero el virus podría fácilmente ser persuadido para que se adhiera a una molécula señuelo, siempre que la molécula ofrezca el mismo ajuste que el objetivo celular. Una vez unido a un señuelo, el virus sería neutralizado, incapaz de infectar una célula o liberarse, y eventualmente se degradaría.
En humanos, el SARS-CoV-2 se une a un receptor ACE2, y los investigadores plantearon la hipótesis de que la heparina ofrecería un objetivo igualmente atractivo. En un ensayo de unión, los investigadores descubrieron que la heparina se unía a la proteína de pico de SARS-CoV-2 trimérica en 73 picomoles, una medida de la interacción entre las dos moléculas.
«Esa es una unión excepcional, extremadamente apretada», dijo Jonathan Dordick, profesor de ingeniería química y biológica en Rensselaer que está colaborando con Linhardt para desarrollar la estrategia de señuelo. «Es cientos de miles de veces más estricto que un antígeno de anticuerpo típico. Una vez que se une, no se va a salir».
Reconocido internacionalmente por su creación de heparina sintética, Linhardt dijo que, al revisar los datos de secuenciación para SARS-CoV-2, el equipo reconoció ciertos motivos en la proteína espiga y sospechaba que se uniría a la heparina. Además del ensayo de unión directa, el equipo probó la fuerza con la que tres variantes de heparina, incluida una heparina de bajo peso molecular no anticoagulante, se unen al SARS-CoV-2, y utilizaron modelos computacionales para determinar los sitios específicos donde los compuestos se unen al virus. Todos los resultados confirman que la heparina es un candidato prometedor para la estrategia señuelo. Posteriormente, los investigadores han comenzado a trabajar en evaluaciones de la actividad antiviral y la citotoxicidad en células de mamíferos.
«Este no es el único virus que vamos a enfrentar en una pandemia», dijo Dordick. «Realmente no tenemos grandes antivirales, pero este es un camino a seguir. Necesitamos estar en una posición en la que comprendamos cómo cosas como la heparina y los compuestos relacionados pueden bloquear la entrada del virus».
En trabajos anteriores, un equipo dirigido por Linhardt y Dordick demostró la estrategia de señuelo en virus con un mecanismo similar al SARS-CoV-2. En 2019, el equipo creó una trampa para el virus del dengue, uniendo aptámeros específicos, moléculas a las que se unirán los pestillos virales, precisamente a las puntas y vértices de una estrella de cinco puntas hecha de ADN plegado. Flotando en el torrente sanguíneo, la trampa se ilumina cuando se activa, creando la prueba más sensible del mundo para las enfermedades transmitidas por mosquitos. En el trabajo anterior a eso, crearon un polímero sintético configurado para que coincida con los puntos de retención del ácido siálico en el virus de la influenza, reduciendo la mortalidad por influenza A en ratones del 100% al 25% durante 14 días.
«Este enfoque innovador para atrapar virus en forma efectiva es un excelente ejemplo de cómo los enfoques de biotecnología desarrollados en Rensselaer se están presentando para abordar problemas de salud globales desafiantes», dijo Deepak Vashishth, director del Centro de Biotecnología y Estudios Interdisciplinarios de Rensselaer, del cual tanto Dordick como Linhardt son parte. «Los profesores Dordick y Linhardt han trabajado en colaboración en todas las disciplinas, y su investigación muestra promesas incluso más allá de esta pandemia actual».
«La caracterización de glucosaminoglicanos y las nuevas interacciones de unión a glucoproteínas con picos de coronavirus (SARS-CoV-2)» se publicó en Antiviral Research. En Rensselaer, Linhardt y Dordick se unieron en la investigación por Fuming Zhang, y también por investigadores de la Universidad de California en San Diego, la Universidad de Duke y la Universidad de George, Atenas, con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud.
