Un estudio liderado por investigadores del Instituto Whitehead ha identificado diferentes moléculas que aumentan la expresión del gen KCC2 y muestran efectos terapéuticos en modelos celulares y ratones con síndrome de Rett.
El síndrome de Rett es un trastorno del neurodesarrollo presente casi de forma exclusiva en niñas que se caracteriza por la regresión de diferentes habilidades adquiridas durante los primeros meses, pérdida del lenguaje, microcefalia, ataques epilépticos y discapacidad intelectual entre otros rasgos. Este trastorno está causado con la presencia de mutaciones en el gen MECP2, aunque se desconocen los mecanismos exactos que llevan al desarrollo de la enfermedad. Una hipótesis, tal y como apuntan diferentes estudios, es que las mutaciones en MECP2 comprometan la función de las neuronas y su capacidad para comunicarse entre sí.
Estudios previos del equipo de investigadores habían encontrado que las neuronas derivadas de células de pacientes con síndrome de Rett muestran una reducción en la expresión del gen KCC2. Este gen codifica para una proteína regula la concentración de determinados iones en las neuronas y tiene un gran papel en la generación de los potenciales de membrana necesarios para la función y comunicación neuronal.
Los investigadores se plantearon si aumentar la expresión de KCC2 podría tener efectos terapéuticos en relación al síndrome de Rett. Para ello, en primer lugar diseñaron una plataforma para identificar aquellos compuestos que aumentan la expresión de KCC2. El equipo combinó la herramienta CRISPR de edición del genoma con la utilización de células madre para generar células reporteras en las que detectar la producción de ARN mensajero o proteína correspondiente a KCC2. Tras evaluar el efecto de más de 900 agentes químicos sobre la actividad de KCC2, los investigadores detectaron un conjunto de 30 compuestos que aumentan la expresión de KCC2.
El equipo confirmó el efecto de los agentes químicos sobre la expresión de KCC2, tanto en neuronas derivadas de pacientes como en muestras de tejido de ratones modelo. El siguiente paso, por lo tanto, era determinar si el tratamiento con estos agentes podría tener un efecto beneficioso sobre la enfermedad.
Los investigadores observaron que el tratamiento con agentes que aumentan la expresión de KCC2 rescataba diversos déficits en las neuronas derivadas de los pacientes. Además, La inyección de uno de ellos en ratones mutantes para MeCP2, conseguía reducir diversos síntomas de la enfermedad relacionados con la respiración y el movimiento.
Los resultados del trabajo y especialmente las moléculas identificadas permitirán estudiar en detalle los mecanismos que regulan la expresión de KCC2 en las neuronas. Por ejemplo, los investigadores han detectado que la expresión de KCC2 puede ser activada a partir de diversas rutas moleculares, como la ruta de señalización mediada por la quinasa FLT3, o a través de la inhibición de otras como por ejemplo la ruta mediada por GSK3b. “La belleza de esta aproximación es que muchos de estos fármacos han sido estudiados en el contexto de enfermedades no cerebrales , por lo que sus mecanismos de acción se conocen”, señala Xin Tang, investigador en el Instituto Whitehead y primer autor del trabajo “este conocimiento molecular nos permite aprender cómo es regulado el gen KCC2 en neuronas al mismo tiempo que nos permite identificar compuestos con potencial valor terapéutico”.
El transporte de iones a través de la membrana neuronal es un mecanismo vital para el correcto funcionamiento de las células nerviosas. Alteraciones en este proceso pueden afectar al equilibrio de las señales excitatorias o inhibitorias de las neuronas con efectos sobre el desarrollo de diversos trastornos cerebrales. Condiciones como la esquizofrenia, la epilepsia o el síndrome de Rett van acompañadas de una reducción en la expresión de KCC, un trasportador de iones expresado únicamente en células cerebrales. Así, el descubrimiento de que el tratamiento con agentes químicos que aumentan la expresión de KCC2 pueden aliviar algunos de los síntomas del síndrome de Rett, podría abrir vías terapéuticas hacia otros trastornos cerebrales.
“Hay evidencias crecientes de que KCC2 juega papeles importantes en diferentes trastornos del cerebro, lo que sugiere que podría actuar como un director común de la disfunción neurológica”, señala Rudolf Jaenisch, director del trabajo. “Estos fármacos que hemos identificado podrían ayudar a acelerar el desarrollo de estos tratamientos tan necesarios”.
Amparo Tolosa, Genotipia
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