Las variaciones en un gen llamado FIGN predisponen a la hipertensión arterial pulmonar familiar o hereditaria (FPAH) en portadores de la mutación p.Arg491Gln en el gen BMPR2, según un estudio que analiza a la familia más grande conocida hasta la fecha con antecedentes de la enfermedad.
Los hallazgos pueden ayudar a comprender mejor por qué solo algunas personas de familias que comparten la mutación p.Arg491Gln eventualmente desarrollan HAP.
El estudio «El análisis de ligamiento genético de una familia numerosa identifica a la FIGN como un modulador candidato de penetrancia reducida en la hipertensión arterial pulmonar hereditaria» se publicó en el Journal of Medical Genetics.
La mayoría de los casos conocidos de FPAH (75% a 80%) se han atribuido a mutaciones en el gen BMPR2, que proporciona instrucciones para la producción de una proteína llamada receptor de proteína morfogenética ósea tipo 2. Más de 350 mutaciones en este gen se han relacionado con la HAP. , lo que lleva a la interrupción de la producción de la proteína BMPR2, o la reducción de su capacidad de señalización.
Sin embargo, los mecanismos moleculares que impulsan la HAP ligada a BMPR2 no se comprenden completamente, ya que no es la razón por la cual solo el 20% de las personas con una copia mutada de BMPR2 desarrollará la enfermedad. El fenómeno posterior, cuando solo una pequeña proporción de todos los portadores de mutaciones desarrollan la enfermedad, se conoce en la ciencia como «penetrancia reducida».
En consecuencia, es necesaria una mutación BMPR2 que causa la enfermedad, pero no es suficiente para causar HAP.
Esto también significa que la enfermedad puede saltar generaciones. Una persona que lleva la mutación puede no saberlo y puede pasarlo a la siguiente generación.
Además, las características del paciente, como la edad o el sexo, o las condiciones ambientales, una posible razón para una penetrancia reducida es el efecto de factores genéticos adicionales, o modificadores genéticos, que pueden hacer que los portadores de mutaciones BMPR2 sean más o menos susceptibles a desarrollar HAP.
Se han realizado muchos esfuerzos para encontrar esos modificadores genéticos y la mayoría de los estudios reportan una diversidad de factores genéticos involucrados, dependiendo de las familias analizadas. Esto sugiere que es probable que se encuentren nuevos modificadores a medida que se investigan más familias.
En este estudio, los investigadores buscaron los modificadores genéticos en una gran familia ibérica de 65 individuos (cinco generaciones) afectados por FPAH, que portaban la mutación BMPR2 p.Arg491Gln. Hasta la fecha, esta es la familia más grande reportada con la enfermedad.
En esta familia, 22 personas fueron portadoras de la mutación, y ocho de ellas fueron diagnosticadas con HAP, lo que hace una penetrancia reducida del 36,4%.
Para buscar modificadores genéticos, los investigadores genotiparon a 32 individuos seleccionados de la familia y realizaron el llamado análisis de vinculación, una prueba que clasifica las regiones en el genoma que tienen más probabilidades de estar vinculadas (se heredan juntas).
El equipo identificó un modificador genético candidato, una región en el mismo cromosoma y cerca de BMPR2, con variaciones que parecen modular la susceptibilidad a la HAP, y que se hereda junto con la mutación BMPR2. Se cree que esta región regula la actividad del gen de la FIGN, un gen que da instrucciones para la producción de una proteína llamada fidgetin.
Curiosamente, los investigadores señalaron que varias pequeñas variaciones en esta región se han asociado con la presión arterial de acuerdo con el catálogo del estudio de asociación de genoma completo (GWAS).
El gen FIGN también es importante para la replicación celular, y se informó que una variación en el gen tiene un papel protector contra la enfermedad cardíaca congénita. «Este hallazgo es compatible con el papel de FIGN como contribución a la modulación» de la penetrancia FPAH, escribieron los investigadores.
En general, «nuestros resultados sugieren que el modificador genético actúa a través de la FIGN … cuya variabilidad de expresión contribuiría a modular la HAP hereditaria», escribieron los investigadores.
«Este hallazgo puede ayudar a mejorar nuestra comprensión de la RP [penetrancia reducida] en la HAP en familias que comparten la mutación patógena [causante de enfermedad] p.Arg491Gln en BMPR2», agregaron.
Sin embargo, los investigadores enfatizaron que se requieren más estudios para replicar y confirmar estos resultados.
Ana Pena
Artículos relacionados: factor genético, mutación, hipertensión arterial pulmonar familiar,
Fuente: http://bit.ly/2OIelA2
