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La mielofibrosis es una neoplasia mieloproliferativa que afecta a las células madre de la médula ósea, encargadas de realizar la hematopoyesis que originan las diferentes estirpes sanguíneas. Se caracteriza por una producción en exceso de tejido conectivo que desemboca en fibrosis y que acaba reemplazando a las células madre en la médula. Esto a su vez fuerza a que la maduración de las células sanguíneas suceda fuera de la médula ósea (hematopoyesis extra medular) y a que células aún sin madurar migren a otros tejidos, como el bazo o el hígado. Se trata de una enfermedad poco frecuente pero muy grave con una supervivencia con tratamiento de alrededor de cinco años. Uno de los hitos en la investigación de las neoplasias mieloproliferativas se dio en 2005: el descubrimiento de la mutación en el gen JAK2, que junto el hallazgo de la mutación en CALR, en 2013, explicaban el mecanismo molecular causante de la enfermedad en el 90% de los pacientes.
En vista de este hallazgo, se comenzó una carrera para el desarrollo de inhibidores frente a estas moléculas, que fructificó en 2011 con el desarrollo de un inhibidor de la proteína JAK2, el ruxolitinib . Este tratamiento se ha demostrado bastante eficaz en otras neoplasias mieloproliferativas como la policitemia vera y la trombocitemia esencial, patologías que comparten la mutación de JAK2, pero no tanto en la mielofibrosis.
La Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), a la que pertenecen profesionales del Hospital Universitario 12 de Octubre, ha presentado en la revista Haematologica resultados que abren vías a mejorar sustancialmente el tratamiento de la mielofibrosis, mediante una terapia combinada de tres fármacos.
Tinción de colágeno de células con mielofibrosis. Las células no tratadas de la izquierda muestran la presencia de fibrosis, mientras que las células de la derecha, que han recibido tratamiento muestran fibrosis reducida. Imagen: CNIO.
El trabajo ha estado liderado por Joaquín Martínez-López, jefe de la Unidad H120-CNIO y jefe de servicio de Hematología del Hospital Universitario 12 de Octubre, donde ha participado Alicia Arenas (primera firmante) Maria Linares (autor senior) y ha estado coordinado por Miguel Gallardo (autor de correspondencia), ambos de la Unidad H12O-CNIO de Tumores Hematológicos Del Programa Clínico. Se basa en un cribado farmacológico en que se expone a células de pacientes de mielofibrosis a varios fármacos, entre ellos uno de los tratamientos indicados contra esta enfermedad, el ruxolitinib.
El grupo seleccionó 17 compuestos cuyo mecanismo de acción o efectos terapéuticos podían encajar como potenciales tratamientos de la mielofibrosis. Los investigadores generaron ensayos ex vivo con muestras de pacientes de mielofibrosis y empezaron a exponer a las células a los distintos compuestos, de manera aislada y en múltiples combinaciones. Después midieron la efectividad de cada combinación y estudiaron sobre qué vías biológicas estaba actuando cada compuesto.
Los resultados llegan ahora y son esperanzadores. Revelan que en la triple combinación terapéutica de nilotinib y prednisona, junto con el ruxolitinib, “los fármacos se potencian entre ellos”, explica Gallardo, y se logra así “un aumento de la eficacia” del efecto beneficioso del ruxolitinib.
Tal como explican en Haematologica, los autores atribuyen la mejora a la unión del efecto antifibrótico del nilotinib con la acción inmunomoduladora del ruxolitinib y la prednisona, y el anti-proliferativo del ruxolitinib frente al blasto tumoral. La prednisona es un corticoide, viejo conocido en combinación con numerosos tratamientos anti-tumorales en diversas patologías neoplásicas; el nilotinib es un inhibidor de tirosin kinasa de segunda generación (la primera generación fue el famoso imatinib, tratamiento que revolucionó el tratamiento de la leucemia mieloide crónica).
El hallazgo del efecto sinérgico contra la mielofibrosis ha promovido ya la puesta en marcha de un ensayo clínico fase I para estudiar si las mejoras observadas en cultivos celulares se dan también en pacientes. Participan en el ensayo ocho hospitales españoles y lleva en curso casi 1 año.
El trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación CRIS Contra el Cáncer y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
Miguel Gallardo
Referencia: Arenas Cortés A, et al. Ruxolitinib in combination with prednisone and nilotinib exhibit synergistic effects in human cells lines and primary cells from myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2018. DOI: 10.3324/haematol.2018.201038
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Fuente: http://bit.ly/2FbLulK
