Estados Unidos:
Los síndromes de deficiencia de creatina cerebral (CCDS) son trastornos del metabolismo o transporte de la creatina que disminuyen la disponibilidad de creatina dentro del cuerpo. La creatina es necesaria para la transferencia de energía química en forma de trifosfato de adenosina (ATP) entre diferentes compartimentos de la célula y su deficiencia afecta la utilización de la energía. La falta de creatina es perjudicial para los órganos con demandas de alta energía, como los músculos y el cerebro.
Hay tres síndromes de deficiencia de creatina cerebral. La deficiencia de cualquiera de las dos enzimas, la deficiencia de
arginina: glicina amidinotransferasa (AGAT) y la deficiencia de
guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT) perjudican la síntesis de
creatina en el cuerpo, mientras que la deficiencia del transportador de
creatina (deficiencia del transportador de creatina) bloquea la entrada
de creatina en las células del cerebro y los músculos.
Signos y síntomas
La gravedad de la CCDS varía de un paciente a otro. Los retrasos en el desarrollo global afectan a todos los niños con estos trastornos y pueden ser el primer signo, que aparece antes de otros síntomas. El retraso en el habla puede ser particularmente grave y está presente en todos los niños afectados. La discapacidad intelectual de gravedad variable suele estar presente en todos los niños mayores y adultos.
Los síntomas adicionales pueden incluir trastornos convulsivos,
debilidad muscular, trastornos del comportamiento, conductas similares
al autismo, trastornos del movimiento, problemas gastrointestinales y
falta de crecimiento.
Causas
La causa de cada deficiencia es la siguiente:
La deficiencia de AGAT es causada por la disminución de la actividad del primer paso de la producción de creatina que forma guanidinoacetato (un precursor de creatina) a partir de los aminoácidos naturales arginina y glicina. Es causada por mutaciones en el gen GATM (que codifica AGAT) y se hereda en un patrón autosómico recesivo. Este es el más raro de los síndromes de deficiencia de creatina con <20 casos reportados en todo el mundo. Los individuos afectados tienen deficiencia de creatina cerebral en la espectroscopia de RM y bajo GAA y creatina en plasma. Las personas con AGAT suelen presentar discapacidades intelectuales leves a moderadas y pueden tener una participación muscular grave (miopatía).
La deficiencia de GAMT perjudica la conversión de guanidinoacetato en creatina, lo que resulta en altos niveles de guanidinoacetato (GAA, que es neurotóxico) además de la escasez de creatina. Es causada por mutaciones en el gen GAMT (que codifica GAMT) y se hereda en un patrón autosómico recesivo. Es el más grave de los síndromes de deficiencia de creatina en el cerebro. Los individuos afectados tienen deficiencia de creatina cerebral en la espectroscopia de RM y alto GAA y bajo contenido de creatina en plasma. Los niños con deficiencia de GAMT generalmente presentan entre tres meses y tres años de vida con discapacidades intelectuales severas, trastornos convulsivos (a veces resistentes a la terapia estándar) y conductas autistas.
La deficiencia del transportador de creatina (CTD, por sus siglas en inglés) afecta la entrada de creatina en el cerebro y los músculos. Es causada por mutaciones en el gen transportador de creatina, SLC6A8, y se hereda en un patrón ligado al X, lo que significa que los hombres están afectados y las mujeres portan el gen anormal. Es el síndrome de deficiencia de creatina más común. Las personas afectadas tienen deficiencia de creatina cerebral en la espectroscopia de RM, GAA normal y creatina en plasma, pero alta proporción de creatina: creatinina en la orina. Las personas suelen presentar discapacidades intelectuales y graves retrasos en el habla expresiva, convulsiones y conductas autistas. La edad de diagnóstico varía de dos a sesenta y seis años, lo que indica que la esperanza de vida puede ser normal.
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen anormal de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen anormal para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen anormal y, por lo tanto, tener un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% en cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los trastornos genéticos ligados al X son afecciones causadas por un gen anormal en el cromosoma X y se manifiestan principalmente en los hombres. Las hembras que tienen un gen anormal presente en uno de sus cromosomas X son portadoras de ese trastorno. Las mujeres portadoras generalmente no muestran síntomas porque las mujeres tienen dos cromosomas X y solo uno porta el gen anormal. Los varones tienen un cromosoma X que se hereda de su madre y si un hombre hereda un cromosoma X que contiene un gen anormal desarrollará la enfermedad.
Las mujeres portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 25% de probabilidades con cada embarazo de tener una hija portadora como ellas, un 25% de probabilidades de tener una hija no portadora, un 25% de probabilidades de tener un hijo afectado con la enfermedad y un 25% de probabilidad de tener un hijo no afectado.
Si un hombre con un trastorno ligado a X puede reproducirse, transmitirá el gen anormal a todas sus hijas que serán portadoras. Un macho no puede transmitir un gen ligado a X a sus hijos porque los
machos siempre pasan su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a su
descendencia masculina.
Poblaciones afectadas
La deficiencia de AGAT es la más rara de las deficiencias de creatina, con menos de 20 individuos informados. La
deficiencia de GAMT también es rara, con un amplio rango de frecuencia
estimada, que afecta a entre 1: 115,000 a 1: 2,640,000 niños, con más de
100 casos reportados en todo el mundo. CTD es el síndrome de deficiencia de creatina más frecuente y se
estima que causa el 1-2% de todas las discapacidades intelectuales
inexplicadas relacionadas con X.
Trastornos relacionados
Los síntomas de los siguientes trastornos pueden ser similares a los de los síndromes de deficiencia de creatina cerebral. Las comparaciones pueden ser útiles para un diagnóstico diferencial.
Los pacientes con CCDS a menudo se diagnostican erróneamente con parálisis cerebral en bebés y niños pequeños. Los niños afectados también suelen ser diagnosticados con retrasos en el desarrollo global o autismo.
Diagnóstico
La detección de CCDS no es invasiva. Se
recomienda realizar pruebas tanto en la orina como en el plasma para
las tres deficiencias al medir la concentración de creatina (Cr),
guanidinoacetato (GAA) y creatinina (Crn). Los
niveles de creatina en plasma son bajos en la deficiencia de AGAT y
GAMT, con GAA elevada en GAMT y baja en la deficiencia de AGAT. Los
niveles plasmáticos de creatina y GAA son normales en CTD, pero hay una
proporción elevada de creatina / creatinina en la orina. El diagnóstico se confirma mediante pruebas de ADN que identifican
mutaciones en el gen causal y mediante espectroscopia de RM cerebral que
muestra un pico de creatina reducido en todos los pacientes.
Terapias estándar
Tratos
Las personas diagnosticadas con un CCDS requieren los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Un
pediatra o un médico de atención primaria para adultos, un neurólogo,
un genetista, un dietista y un médico que esté familiarizado con los
trastornos metabólicos deben trabajar juntos para garantizar un enfoque
integral del tratamiento. Los terapeutas ocupacionales, del habla y físicos pueden ser
necesarios para tratar las discapacidades del desarrollo y la terapia
conductual para abordar los problemas de conducta.
Los tratamientos varían con cada paciente CCDS. El monohidrato de creatina oral se administra para reponer los niveles de creatina en el cerebro y otros tejidos en individuos con deficiencias de GAMT y AGAT. Una dieta baja en arginina / proteína, suplementos de L-ornitina y benzoato de sodio se utilizan para reducir los niveles tóxicos de guanidinoacetato en individuos con deficiencia de GAMT. En CTD, un subconjunto de pacientes tuvo algunos beneficios clínicos cuando se trató con monohidrato de creatina, L-arginina y glicina (estos últimos para aumentar la síntesis de creatina en el cerebro).
Para todos los pacientes con CCDS que reciben tratamiento con monohidrato de creatina, debe considerarse una medición de rutina de la función renal para detectar una posible nefropatía asociada a la creatina.
Estos tratamientos son adicionales a la terapia estándar para las convulsiones y otras complicaciones neurológicas.
Prevención de síntomas primarios
El
tratamiento temprano, ante el primer signo de síntomas, en pacientes
con deficiencias de GAMT y AGAT es eficaz para mejorar la calidad de
vida del paciente. El tratamiento en hermanos recién nacidos de individuos con
deficiencia de GAMT o AGAT previno la manifestación de la enfermedad.
Terapias de Investigación
No se han informado terapias de investigación conocidas para la deficiencia de GAMT y la deficiencia de AGAT.
Las terapias de investigación para la CTD incluyen dodecil creatina éster incorporada en nanocápsulas lipídicas (para facilitar el cruce de la barrera hematoencefálica), ciclocreatina (un análogo de creatina) que mejora las capacidades cognitivas en ratones con deficiencia de SLC6A8 y otros derivados de creatina que han demostrado el potencial de entrada. Células sin el transportador de creatina in vitro.
La información sobre los ensayos clínicos actuales se publica en Internet en https://clinicaltrials.gov/. Todos los estudios que reciben fondos del gobierno de los Estados Unidos, y algunos respaldados por la industria privada, se publican en este sitio web del gobierno.
Para obtener información sobre los ensayos clínicos que se llevan a cabo en el Centro Clínico de NIH en Bethesda, MD, comuníquese con la Oficina de Reclutamiento de Pacientes de NIH:
Línea gratuita: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Correo electrónico: prpl@cc.nih.gov
Artículos relacionados: enfermedades raras, investigación, ensayos clínicos
Fuente: https://goo.gl/VZHZRK
