Caracterizada por la producción de la proteína amiloide anormal, la amiloidosis incluye un grupo de subtipos de enfermedades raras en las cuales las fibras de la proteína amiloidea se unen y se acumulan en órganos, tejidos, nervios y otros lugares del cuerpo. La amiloidosis por transtiretina (TTR), que incluye la acumulación de proteína amiloide principalmente en el sistema nervioso periférico, es uno de los múltiples subtipos. Debido a las demoras en el diagnóstico y las limitaciones en tratamientos efectivos, la amiloidosis TTR a menudo conduce a la muerte.
Sin embargo, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Boston descubrieron una mutación de duplicación única en un paciente fallecido con transtirretina (TTR), un descubrimiento que no solo ofrece una nueva visión de la enfermedad, sino que también identifica nuevos objetivos para el tratamiento potencial. Su estudio fue publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.
Mientras que la estabilización de la estructura de una proteína mutada para evitar su mal plegamiento puede funcionar para muchos pacientes con amiloidosis TTR familiar mediante el uso del fármaco diflunisal de molécula pequeña, el paciente fallecido que exhibió la mutación Glu51_Ser52dup no respondió al enfoque de tratamiento, según el proveedor que trató al paciente, John Berk, MD, director clínico asociado del Programa de Tratamiento e Investigación de Amiloide de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston (BUSM).
«Estudiar a aquellos que no responden al tratamiento proporciona información crítica sobre la base molecular de la enfermedad y ofrece nuevas estrategias para mejores tratamientos», dijo en una declaración reciente.
En un esfuerzo por entender mejor por qué el paciente no respondió al tratamiento de la enfermedad, Elena Klimtchuk, autora principal y científica investigadora de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston (BUSM), comenzó a trabajar en el desarrollo de proteínas recombinantes que esencialmente imitarían la normalidad. transtiretina y sus variantes que causan la enfermedad.
Los investigadores evaluaron adicionalmente las proteínas usando varios métodos biofísicos, bioquímicos y bioinformáticos, y descubrieron que la mutación desestabilizaba significativamente la proteína y estimulaba la formación de amiloide frente al tratamiento con diflunisal de fármacos de moléculas pequeñas, que no bloqueaba el proceso.
Específicamente, no se encontró que la duplicación alterara la estructura secundaria o terciaria de la proteína. En cambio, disminuyó la estabilidad del monómero y tetrámero de TTR, escribieron los autores del estudio. El diflunisal, que se une con afinidad casi micromolar, solo restauró parcialmente la estabilidad del tetrámero. No se encontró que la mutación tuviera un efecto significativo sobre la energía libre y la entalpía de la unión diflunisal, y por lo tanto, sobre la interacción fármaco-proteína.
«Nos sorprendió descubrir que la mutación tenía poco, o ningún efecto, sobre la unión del fármaco a su proteína diana, TTR», añadió la autora correspondiente Olga Gursky, PhD, profesora de Fisiología y Biofísica en BUSM. «Sospechamos que una mayor es poco probable que la dosis de este medicamento ayude a los pacientes con esta mutación genética «.
Los autores agregaron que la duplicación indujo la digestión tríptica de TTR en condiciones casi fisiológicas, liberando así un fragmento C-terminal 49-129 que formó fibrillas de amiloide en condiciones en las que la proteína de longitud completa no lo hizo.
Los depósitos de amiloide están compuestos por dichos fragmentos C-terminales además de la TTR de longitud completa in vivo. Además, la duplicación Glu51_Ser52dup, que estaba contenida en el bucle de superficie, ayudó a producir fragmentos formadores de amiloide y a disminuir la protección estructural en el segmento de residuos amiloidogénicos 25-34, trabajando para promover el plegamiento incorrecto de la proteína de longitud completa.
«Nuestros estudios de una única mutación de duplicación explican su naturaleza resistente a la diflunisal, identifican las vías de plegamiento incorrecto para las variantes de TTR amiloidogénicas y proporcionan dianas terapéuticas para inhibir la formación de fibrillas de amiloide por TTR variante», concluyeron los autores del estudio.
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Fuente: https://goo.gl/VPHuLj
