La beta-talasemia y la anemia falciforme son consideradas dos de las enfermedades genéticas más prevalentes del mundo. Normalmente encontramos estas alteraciones en zonas geográficas en las que la malaria es o ha sido endémica. Estas áreas con alta prevalencia de beta-talasemia y anemia falciforme comprenden el sureste de Asia, algunas zonas de China, Sudamérica, África y algunas regiones de la costa del Mediterráneo. La alta migración entre estas zonas ha aumentado la prevalencia incluso en países en los que la malaria no ha sido endémica.
La beta-talasemia se trata de una enfermedad genética hereditaria que produce una condición de anemia causada por la alta velocidad con la que se degrada la hemoglobina. Esta alta degradación es se debe a la deficiencia o ausencia de una de las cadenas (beta globinas) que forman parte de la estructura de la hemoglobina. En el caso de la anemia falciforme se observan eritrocitos deformados con una forma similar a la de una hoz. Estos eritrocitos deformados no son flexibles, lo que hace que se rompan más fácilmente, aumentando su tasa de degradación y provocando anemia. También se la conoce como anemia drepanocítica.
Ambas enfermedades están causadas por defectos en la estructura de la hemoglobina. La hemoglobina es la proteína sanguínea encargada de transportar el oxígeno desde los órganos respiratorios al resto de tejidos, de trasladar el dióxido de carbono para su eliminación en los órganos respiratorios y de la regulación del pH de la sangre. Antes del nacimiento, la hemoglobina presente en sangre es ligeramente diferente. Se denomina hemoglobina fetal y está formada por cuatro cadenas proteicas (dos globinas alfa y dos globinas gamma). Tras el nacimiento, se produce un silenciamiento de la expresión de la globina gamma y comienzan a expresarse globinas beta, formándose la hemoglobina del adulto (dos globinas alfa y dos globinas beta).
La beta-talasemia y la anemia falciforme, de origen genético, se deben a mutaciones en genes que codifican para los componentes estructurales de la hemoglobina adulta, pero no en los genes que codifican la estructura de la hemoglobina fetal. Los genes que codifican las cadenas polipeptídicas que forman las hemoglobinas fetales y del adulto han sido estudiados y se conocen bastante. Aun así, se desconocen los mecanismos por los que son silenciados estos genes, lo que ha limitado el estudio de su expresión.
En un reciente trabajo publicado en Nature Genetics, los investigadores han conseguido identificar la zona sobre la que actúan los represores más importantes del gen de la gamma globina. Además, los autores señalan que, alterando el silenciamiento del gen de la hemoglobina fetal, se podrían evitar algunas de las hemopatías más frecuentes.
Alteraciones en los genes que codifican para las subunidades de la hemoglobina llevan a trastornos hereditarios de la sangre como la beta talasemia o la anemia falciforme.
El estudio se ha basado en la existencia de algunos casos excepcionales de individuos en los que la expresión de la hemoglobina fetal era persistente incluso tras el nacimiento. Los investigadores descubrieron que estos individuos presentaban mutaciones en una región específica del promotor del gen que codifica para la globina gamma, necesaria para la formación de la hemoglobina fetal. Las mutaciones en esta región del promotor impedían la unión de importantes reguladores de la transcripción como las proteínas BCL11A o ZBTB7A y, por tanto, evitaban el silenciamiento del gen de la gamma globina. De esta forma, se permitía la expresión del gen de la gamma globina y se sintetizaban tanto la proteína adulta como la hemoglobina fetal.
Para confirmar estos resultados, Crossley y su equipo de la UNSW desarrollaron, mediante la técnica CRISPR-Cas9, células precursoras de eritrocitos con mutaciones en la región del promotor del gen de la globina gamma donde se unen BCL11A y ZBTB7A. En estos cultivos celulares se observó que, efectivamente, se producía una expresión de globina gamma y, por consiguiente, se sintetizaba hemoglobina fetal.
En un futuro, los resultados del equipo de Crossley, en conjunto a la tecnología del CRISPR-Cas9, podrían ser de gran utilidad para el tratamiento de algunos tipos de hemopatías relacionadas con la expresión de las globinas beta que forman la hemoglobina del adulto como la anemia falciforme o la beta-talasemia.
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