La terapia génica introduce el material genético (obtenido en laboratorio mediante técnicas de biología molecular) en el interior de las células, utilizando como vehículo un vector, con el objetivo de sustituir o reparar el gen dañado.
Se trata de una estrategia terapéutica en proceso de investigación que ya empieza a dar sus primeros pasos en la práctica clínica.
Gloria González Aseguinolaza, directora del Programa de Terapia Génica del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra.
González Aseguinolaza, directora del Programa de Terapia Génica del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, considera que el panorama es “muy esperanzador” ya que un alto porcentaje de enfermedades raras de origen genético responden, en muchos casos, al fallo de un solo gen (monogénicas) por lo que, una vez identificado, “es relativamente sencillo cambiarlo”.
La experta cita las inmunodeficiencias severas por fallos genéticos (el caso de los niños burbuja); algunos tipos de hemofilias poco frecuentes o las cegueras debidas a deficiencias genéticas como tres ejemplos de patologías raras que podrían contar con la terapia génica como tratamiento estándar.
“En todas las enfermedades -indica- es importante ir al origen. Por eso, en una enfermedad rara de origen genético, la introducción del gen correcto es el único tratamiento curativo”.
Estrategias terapéuticas de terapia génica
Las estrategias de terapia génica exploradas hasta ahora son dos:
- La complementación génica: Introduce el gen que falta o sustituye el gen defectuoso por otro correcto.
- La edición o corrección genética: Corrige la mutación del gen que provoca la enfermedad.
La complementación génica es la opción terapéutica más avanzada y ya existe un fármaco comercializado (Glybera, de la compañía holandesa Uniquere) para una enfermedad ultrarrara, la deficiencia en lipoproteína lipasa, que en los casos más graves provoca numerosos episodios de pancreatitis lo que puede conllevar riesgo de muerte.
Este medicamento, el primero comercializado en el mundo para una enfermedad rara y primero de terapia génica en Europa, “no corrige completamente la enfermedad pero la reduce de forma significativa y mejora la calidad de vida del paciente”, apunta la científica quien señala que serán necesarios unos años más “para optimizar el vector que se utiliza como transportador del material genético”, aunque queda demostrado que se ha conseguido introducir el gen correcto.
Por otra parte, la estrategia basada en la edición o corrección del gen todavía está en fase preclínica, se ha ensayado con animales, pero todavía no se ha probado en humanos con enfermedades raras.
Imagen de células infectadas por un vector viral.
Para la investigadora, el escenario más positivo para la terapia génica hoy por hoy es en aquella enfermedad que afecta a un solo órgano y su origen está en un solo gen. En esos casos es donde “vamos ver los grandes avances”, asegura.
Además, otra de las ventajas de las enfermedades monogénicas radica en que un mismo vector podrá servir para varias patologías y tan solo se cambiaría el gen que debe transportar hasta la célula.
Pero la ciencia también avanzará en la investigación de patologías más complejas: “Cuando el origen de la enfermedad rara es desconocido no sabemos qué material genético utilizar. Por eso en las enfermedades que están afectadas por deleciones cromosómicas (trozos muy grandes de ADN) no tenemos la capacidad de meter esas cantidades tan grandes de ADN correcto en la célula y, además, cada paciente tiene mutaciones diferentes. En estos casos pienso que no estamos para prometer nada todavía”, asegura la doctora.
Los vectores, el principal escollo
Los vectores virales (vehículos utilizados para transportar el material genético a las células) más utilizados en enfermedades raras son los retrovirus-lentivirus y los virus adenoasociados, que han mostrado mejor perfil de seguridad, además de los adenovirus.
Es precisamente en la producción de esos vectores donde la investigación encuentra uno de los obstáculos.
“El problema -señala González Aseguinolaza- es que un ratón pesa 20 gramos y un niño varios kilos, por lo que estamos multiplicando la cantidad del vector. Ahora no hay muchas compañías que tengan la capacidad de producir esos vectores a gran escala y apropiado para su uso en ensayos clínicos. Hay tanta demanda de vectores en grado clínico que hoy tienes que reservar hueco para dentro de dos años”.
Los efectos secundarios
Precisamente los vectores que se utilizaron en los inicios de la investigación de la terapia génica en los años 90 provocaron efectos secundarios pocos esperanzadores para la investigación.
Los retrovirus causaron cáncer en un número muy pequeño de niños con inmunodeficiencias severas, mientras que los adenovirus y adenoasociados indujeron una respuesta inmune que eliminó el efecto terapéutico del vector.
“A pesar de los inicios tan duros, hemos ido aprendiendo a mejorar y optimizar el vector. Con las nuevas versiones de los lentivirus no se ha detectado cáncer en los pacientes tratados, aunque es cierto que estamos todavía en etapas tempranas”, apunta.
En el caso de los virus adenoasociados, “sabemos cómo controlar una respuesta inmune mediante corticoides, si bien es cierto que en los últimos ensayos clínicos realizados ni siquiera se ha producido respuesta inmune”.
Laboratorio de Terapia Génica del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra.
La apuesta por la terapia génica
El grupo de investigación que dirige Gloria González Aseguinolaza en la Universidad de Navarra trabaja en terapia génica para enfermedades raras que afectan al hígado y al cerebro.
En el caso de la enfermedad de Wilson, causada por el fallo de un gen que hace que el cobre se acumule en el hígado, ya han conseguido el logro de revertir la enfermedad en ratones al reparar el daño genético. El siguiente paso es comenzar el ensayo clínico con pacientes.
También investigan la aplicación de terapia génica en enfermedades del ciclo de la urea, cirrosis colestática primaria de origen familiar, la porfiria o la hiperoxaluria primaria.
Recientemente han iniciado una nueva línea de investigación, liderada por el doctor Rubén Hernández Alcoceba, para el tratamiento de enfermedades hereditarias neurológicas como el síndrome de Dravet.
“Lo importante es que las estrategias de las primeras enfermedades se puedan utilizar para poder poder curar otras”, manifiesta la investigadora.
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