La medicina de precisión utiliza la información genética de un paciente para establecer su diagnóstico o decidir el tratamiento más adecuado a su enfermedad. Esta aproximación resulta muy atractiva ya que permite considerar la individualidad de cada paciente y utilizar terapias dirigidas y específicas para el mismo. Si bien la medicina de precisión ha demostrado ser muy prometedora, especialmente en el campo de la oncología, en la actualidad todavía se enfrenta a algunas limitaciones y peligros. Uno de los principales, en el que coincide con la medicina tradicional, es el diagnóstico equivocado, que en el caso de la medicina de precisión suele derivar de la incorrecta utilización e interpretación de las pruebas genéticas.
Investigadores de la Clínica Mayo acaban de revelar en un trabajo los efectos y consecuencias de un mal diagnóstico genético. El estudio relata en detalle el proceso por el que tras la muerte súbita de un niño de 13 años, más de 20 familiares fueron diagnosticados erróneamente de una condición cardiaca grave, llegando al punto de implantarse un desfibrilador cardiaco en uno de los hermanos del fallecido como medida preventiva.
La odisea de la familia del pequeño se inició tras su fallecimiento por muerte súbita cardiaca. A pesar de encontrar algunas anomalías en la estructura del corazón, la autopsia tradicional no pudo concluir la existencia de una cardiomiopatía en el niño. Padres y hermano se sometieron a una evaluación clínica que no reveló ninguna anomalía cardiaca. Sin embargo, al monitorizar de forma prolongada el corazón del hermano, se detectó un episodio anómalo que fue interpretado como una taquicardia supraventricular no sostenida. Ante estos resultados y con el antecedente del hermano, se diagnosticó un síndrome de taquicardia (síndrome de QT largo, LQT1) y se implantó un desfibrilador profiláctico en el hermano del fallecido.
La familia realizó al hermano una prueba genética comercial, que detectó una variante en gen KCNQ1, considerada y anotada por la empresa responsable como una posible mutación deletérea (otras mutaciones del gen habían sido descritas en pacientes con LQT). Con estos datos se concluyó que existían evidencias clínicas y genéticas para considerar un diagnóstico de LQT1.
Un primer análisis genético en el hermano del fallecido identificó una variante en el gen KCNQ1, lo que llevó a establecer un diagnóstico inicial de LQT.
Bajo la creencia de que las pruebas genéticas habían proporcionado claridad en el caso, múltiples miembros de la familia del padre fueron sometidos a pruebas genéticas, llegando a diagnosticarse LQT1 en más de 20 de ellos.
Puesto que realmente ningún miembro de la familia presentaba síntomas relacionados con el LQT1, los familiares con la variante genética potencialmente patológica, los padres y el hermano del niño fallecido decidieron pedir una segunda opinión en la Clínica Mayo. Allí, lo primero que sugirieron fue llevar a cabo una autopsia molecular del niño con muerte súbita cardiaca. Una vez obtenido el permiso, el análisis genético (de una muestra de sangre preservada en un soporte de papel) reveló que el único miembro de la familia que había mostrado una sintomatología propia del síndrome LQT1 (la muerte súbita cardiaca) no presentaba la variante en el gen KCNQ1 que había llevado a diagnosticar a gran parte de la familia con LQT1. El equipo también evaluó el efecto funcional de la variante identificada en KCNQ1, sin encontrar evidencias que apoyaran su carácter deletéreo. Los nuevos resultados descartaban así, a la variante en KCNQ1 como responsable de la muerte súbita del niño.
Decididos a encontrar las causas moleculares del fallecimiento, el equipo llevó a cabo secuenciación de exomas de su ADN y el de sus dos progenitores. En este caso, tras llevar a cabo el análisis, el equipo identificó en el niño una mutación localizada en el gen que codifica para la desmina (proteína específica del tejido muscular previamente implicada en cardiomiopatía hipertrófica) como potencial responsable. Ya existían dos casos documentados en los que la misma variante se había asociado a cardiomiopatía y fallo cardiaco. Además la mutación estaba ausente en ambos progenitores, que no presentaban ningún síntoma.
La autopsia molecular del fallecido reveló que no era portador de la mutación en el gen KCNQ1 por lo que el diagnóstico genético inicial, realizado a partir de ADN del hermano, había sido erróneo.
Con estos resultados, el equipo considera que a partir de los datos de la autopsia tradicional, la ausencia de síntomas en los padres y la relación previa de la variante con la cardiomiopatía, la causa más probable para explicar la muerte súbita cardiaca del niño es la variante encontrada en el gen que codifica para la proteína desmina.
“El caso de esta familia parece ser otro caso de identidad equivocada con conclusiones erróneas establecidas a partir de los datos obtenidos, especialmente los resultados de la prueba genética,” señala Michael J Ackerman, cardiólogo de la Clínica Mayo y director del trabajo. “De hecho ninguno de los familiares que buscó una segunda opinión en la Clínica Mayo tenía síntomas de síndrome de QT largo.”
Ante el diagnóstico erróneo inicial y la posterior resolución del caso, los investigadores llevan a cabo una valoración de los factores que deben mejorarse para el correcto funcionamiento de la medicina de precisión.
En primer lugar, recomiendan llevar a cabo autopsias moleculares en los casos de muertes inesperadas en las que pueda haber sospecha de un origen genético y no analizar a los familiares vivos si no hay un fenotipo claro para la enfermedad. En segundo lugar, señalan que en los casos de muertes súbitas resulta más efectivo llevar a cabo autopsia molecular y después estudio clínico de los familiares, que destinar recursos a una intensa investigación cardiológica. Por último, destacan la importancia de interpretar correctamente los resultados genéticos proporcionados por las pruebas comerciales y confirmar que hay concordancia entre los datos genéticos y fenotípicos. En el caso presentado, por ejemplo, ninguno de los pacientes con la variante del gen KCNQ1, considerada como causa de la muerte del niño, presentaba un electrocardiograma típico de la enfermedad diagnosticada. “Los resultados de las pruebas genéticas deberían observarse a través de la lente del fenotipo, obtenido de los resultados de la necropsia de los fallecidos y las pruebas clínicas de los vivos,” argumentan los autores.
Los investigadores reivindican la utilidad de las autopsias moleculares y señalan que las pruebas genéticas siempre deberían observarse teniendo en cuenta el fenotipo clínico de los pacientes.
“El estudio de esta familia resalta cómo de importante es hacer las cosas bien en el primer intento, ya que lleva mucho tiempo, energía y dinero volver atrás y empezar de nuevo,” señala Ackerman, quien no había quedado convencido por el diagnóstico inicial de la familia. “También muestra exactamente la forma incorrecta de utilizar las pruebas genéticas así como la forma correcta de usarlas e interpretarlas”. El investigador indica que en última instancia, lo que más importa es el papel del clínico para caracterizar el fenotipo de su paciente y el de su familia y que cuando perseguir un genotipo se interpone al establecimiento del fenotipo ocurren los desastres.
Así, al igual que en otras pruebas diagnósticas, realizar e interpretar de forma eficaz las pruebas genéticas resulta clave para los pacientes. “Ahora más que nunca, como profesionales de la salud necesitamos trabajar juntos y conocer mejor las herramientas que utilizamos para proporcionar respuestas y recomendaciones fiables a las familias que se confían a nuestro cuidado. En esencia, debemos convertirnos en usuarios inteligentes de las pruebas genéticas e incluso ser todavía más sabios a la hora de interpretarlas, para que la medicina de precisión pueda realizarse,” concluye el trabajo.
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Fuente: http://revistageneticamedica.com/2016/12/02/diagnostico-genetico-equivocado/
