Las enfermedades mitocondriales o del sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) constituyen un amplio grupo de patologías que generalmente presentan afectación multisistémica y una amplia variabilidad fenotípica. Tienen en común el estar producidos por una deficiencia en el funcionamiento del sistema OXPHOS que conduce a la biosíntesis de ATP, por lo que el fenotipo clínico se produce cuando no se pueden cubrir las necesidades energéticas.
El sistema OXPHOS está compuesto por 5 complejos multienzimáticos formados por unas 85 proteínas que están codificadas tanto en el genoma mitocondrial como en el nuclear. Además, otras muchas proteínas, codificadas en el núcleo, participan directa o indirectamente en la formación y/o actividades de este sistema así como en la regulación del mantenimiento del DNA mitocondrial (mtDNA). Como la biogénesis de este sistema depende de dos genomas diferentes, mitocondrial y nuclear, estas enfermedades pueden estar causadas por mutaciones en ambos genomas y podrán ser trasmitidas con un modelo de herencia mendeliano o materno.
El diagnóstico de pacientes con enfermedades mitocondriales a nivel molecular es particularmente difícil debido a al gran número de genes nucleares potencialmente implicados y a genes que todavía no se han asociado a enfermedades humanas. Pero en los últimos años, la aplicación de las técnicas de NGS (técnicas de secuenciación de nueva generación) ha facilitado el descubrimiento de nuevos genes y mutaciones causantes de enfermedades.
Un ejemplo de ello es el caso de uno de nuestros pacientes con fenotipo de ataxia progresiva de inicio infantil y cardiomiopatía hipertrófica. Tras muchos años sin un diagnóstico y gracias a la aplicación de las NGS, se le encontró una mutación en homocigosis en el gen que codifica para el factor de elongación de la traducción mitocondrial Ts (TSFM).
Para demostrar que esta mutación era la responsable de la patología del paciente se analizaron una serie de parámetros relacionados con la función mitocondrial en fibroblastos del paciente en cultivo. De este modo, se pudo observar que presentaban defectos a varios niveles, como deficiencia en la actividad de varios complejos de la cadena respiratoria con subunidades codificadas en el mtDNA, una síntesis de proteínas mitocondriales alterada y ausencia de la proteína EFTs. Estos hallazgos, unidos a la corrección de dichos defectos bioquímicos al sobreexpresar el gen normal en los fibroblastos del paciente, confirman que la mutación encontrada en TSFM es el factor etiológico para el fenotipo observado.
Recientemente se han descrito varios casos de diferentes mutaciones en este mismo gen, en pacientes con fenotipos similares, y hay un número creciente de publicaciones que describen mutaciones en genes nucleares relacionados con la maquinaria de traducción mitocondrial. Los análisis funcionales son necesarios para la determinación de la patogenicidad de mutaciones nuevas en el DNA nuclear. Estos análisis se realizan después de descartar alteraciones en el mtDNA.
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Fuente: http://revistageneticamedica.com/2016/10/26/ataxia-de-inicio-infantil/
