Países Bajos:
PHA121 (PHA-022121), la terapia oral experimental de Pharvaris para el angioedema hereditario (AEH), da como resultado una supresión más rápida, más potente y más duradera de los cambios en la presión arterial inducidos por bradicinina que el Firazyr inyectable (icatibant), según estudios en monos y voluntarios sanos.
Estos hallazgos, junto con la evidencia del perfil farmacológico favorable de PHA121, fueron compartidos recientemente por Anne Lesage, PhD, directora de desarrollo temprano de Pharvaris, en una presentación oral en el 12 ° Taller sobre deficiencia del inhibidor de C1 y angioedema, realizado virtualmente del 3 al 6 de junio .
La presentación se tituló «PHA-022121: Eficacia en un modelo de desafío de bradiquinina de mono traducido a humano».
“PHA121 demuestra un inicio más rápido que Firazyr en estudios preclínicos directos y, en comparación con los datos publicados, es consistentemente más potente mostrando una actividad… más larga que Firazyr en estudios farmacodinámicos humanos”, dijo Lesage en un comunicado de prensa. La farmacodinámica se refiere a los efectos de una terapia en el cuerpo.
“Estos datos posicionan a PHA121 como una opción de tratamiento potencialmente valiosa para el tratamiento profiláctico preventivo y bajo demanda del AEH”, agregó.
Tanto Firazyr de Takeda, la terapia a demanda líder para HAE, como PHA121 funcionan bloqueando los receptores de bradicinina B2. Esto está destinado a suprimir los efectos de la bradicinina, una molécula inflamatoria que se produce en exceso en los pacientes con AEH, lo que provoca una inflamación repentina y ataques de dolor.
Sin embargo, las inyecciones debajo de la piel de Firazyr (30 mg cada una) pueden ser limitantes para algunos pacientes, lo que hace que el PHA121 disponible por vía oral sea una alternativa potencialmente más conveniente. Además, se ha informado que Firazyr dura de seis a siete horas en algunos pacientes con AEH, y el 6% de ellos requiere una segunda inyección después de seis horas.
Los datos preclínicos presentados mostraron una comparación entre PHA121 y Firazyr en un modelo establecido de primate no humano de prueba de concepto de AEH, en el que los animales recibieron infusiones de bradicinina para imitar los cambios de presión arterial que causan ataques en los pacientes.
Se probaron en monos cinco dosis de PHA121 oral – 0.1, 0.3, 1, 3 y 10 mg / kg – y una dosis de Firazyr equivalente a la aprobada en humanos (0.6 mg / kg).
Los resultados mostraron efectos dependientes de la dosis para PHA121, que bloquearon potentemente estos cambios inducidos por bradicinina en monos más rápido y durante períodos más largos que Firazyr.
PHA121 «provoca una inhibición inmediata del efecto mediado por bradicinina, con inhibición máxima una hora después de la dosificación, que es un inicio de actividad más rápido que Firazyr, donde la inhibición máxima ocurre dos horas después de la dosificación», dijo Lesage en la presentación.
Estos datos de prueba de concepto proporcionaron la base para resultados similares en voluntarios sanos, anotó Lesage. Se aplicó un diseño de estudio similar, con 12 o 22 mg de PHA121, a voluntarios sanos en un estudio de fase 1.
Se estimó que la duración efectiva de los efectos de PHA121 era de seis a 12 horas para la dosis más baja y de nueve a 15 horas para la dosis más alta, lo que sugiere que cualquiera de las dos dosis puede ser tan efectiva o superior a Firazyr, y la dosis más alta de 22 mg puede » para cubrir dos inyecciones de Firazyr ”, dijo Lesage.
Además, los datos publicados anteriormente indicaban que PHA121 era aproximadamente cuatro veces más potente que Firazyr, según los niveles sanguíneos de la terapia necesarios para lograr el 50% del efecto máximo. Análisis adicionales, que ajustaron estos hallazgos para tener en cuenta otros parámetros farmacológicos clave, estimaron que PHA121 era aproximadamente 24 veces más potente que Firazyr.
Hasta la fecha, la terapia oral fue generalmente bien tolerada en dosis de hasta 50 mg en voluntarios sanos.
“Creemos que PHA121 no solo brinda comodidad a los pacientes con AEH, sino que también puede proporcionar una gran eficacia para el tratamiento profiláctico y bajo demanda de los ataques de AEH”, dijo Lesage.
Estos resultados positivos «no solo proporcionan una sólida prueba de mecanismo en humanos, sino que también establecen una base sólida para que los regímenes de dosis se evalúen más a fondo en estudios de AEH tanto a demanda como profilácticos», agregó.
Pharvaris planea desarrollar PHA121 como un tratamiento preventivo y bajo demanda para los ataques de hinchazón aguda.
Como posible tratamiento a demanda, PHA121 se administra en una formulación de cápsula de gelatina blanda, llamada PHVS416, que actualmente se está probando en un ensayo de fase 2 controlado con placebo, llamado RAPIDe-1 (NCT04618211).
El ensayo, que se espera que finalice en septiembre de 2022, está inscribiendo hasta 54 adultos con AEH, que serán asignados al azar para recibir una dosis baja, media o alta de PHVS416, o un placebo equivalente, para sus ataques agudos de AEH.
PHVS719, la formulación de PHA121 en tabletas de liberación prolongada de Pharvaris, también se está evaluando en estudios preclínicos como un posible tratamiento preventivo para los ataques de AEH.
“Nuestros datos demuestran una farmacocinética favorable que se refiere al movimiento de un fármaco dentro, a través y fuera del cuerpo y un perfil farmacodinámico de PHA121, lo que proporciona una prueba sólida del mecanismo de PHA121 y una base para que los regímenes de dosis se evalúen más a fondo para HAE ya que Pharvaris continúa progresando en nuestros programas clínicos”, dijo Berndt Modig, director ejecutivo y cofundador de la empresa.
Marta Figueiredo
