Boston, Estados Unidos:
Es una trama de la vida real digna de una novela de espías clásica: investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH), el Instituto de Cáncer Dana-Farber y otros centros de investigación del área de Boston están cambiando las tornas sobre los glioblastomas, la forma más devastadora y agresiva del cerebro cáncer, mediante la transformación de un tipo de célula que normalmente protege los tumores e inhibe la terapia farmacológica eficaz en un asesino del glioblastoma por frío de cálculos.
El glioblastoma, un tipo de tumor cerebral, es rápidamente fatal: la mayoría de los pacientes mueren dentro de los dos años posteriores al diagnóstico a pesar de terapias agresivas como cirugía cerebral, radiación de todo el cerebro y quimioterapia.
A pesar de las esperanzas de que una clase de medicamentos conocidos como bloqueadores de puntos de control inmunitarios (BCI), medicamentos que han revolucionado el tratamiento de pacientes con melanoma maligno, cáncer de pulmón no microcítico y otros tumores sólidos, también podrían beneficiar a los pacientes con glioblastoma, los BCI han no ha sido eficaz contra la enfermedad en ensayos clínicos hasta la fecha.
Los ICB funcionan eliminando los frenos del sistema inmunológico, lo que permite que las células inmunitarias previamente inactivas reconozcan, ataquen y destruyan las células cancerosas mutadas, al tiempo que causan un daño mínimo a los tejidos normales.
Pero como Rakesh K. Jain, Ph.D., director de los Laboratorios Edwin L. Steele en el Departamento de Oncología Radioterápica del MGH, y sus colegas muestran en un estudio publicado en Nature Communications, los glioblastomas causan estragos en el sistema inmunológico al alterar la el paisaje que rodea y dentro del tumor, conocido como microambiente tumoral, reorganiza los vasos sanguíneos, las células inmunes y las proteínas estructurales de los tejidos en un entorno anormal que promueve el glioblastoma, lo que obstaculiza eficazmente la acción de los BIC.
«Estas anomalías promueven un entorno supresor para el sistema inmunológico, que bloquea las células inmunitarias que luchan contra los tumores en el borde del tumor al tiempo que permite la infiltración de células inmunitarias promotoras de tumores conocidas como células T reguladoras o Tregs», explica Jain, quien también es Andrew Werk. Cook, profesor de Oncología Radioterápica en la Facultad de Medicina de Harvard (HMS). «Entre los elementos del microambiente tumoral, aprovechamos la acumulación preferencial de Tregs en el glioblastoma alterando terapéuticamente su función, una estrategia conocida como reprogramación, para hacer que destruyan las células cancerosas en lugar de protegerlas», continúa. «Debido a que las Treg que ya están presentes en estos tumores se pueden reprogramar, esta estrategia no depende del reclutamiento adicional de células inmunes antitumorales, otra barrera frecuente para la inmunoterapia exitosa en los tumores cerebrales».
Los investigadores lograron conversiones de Treg al apuntar a un receptor (sitio de acoplamiento) en Tregs de glioblastoma llamado receptor relacionado con TNFR inducido por glucocorticoides (GITR), utilizando un anticuerpo (αGITR) que reprograma el promotor tumoral en un tipo de célula T que combate el tumor. La combinación de este anticuerpo con un ICB resultó en un gran beneficio de supervivencia en modelos de ratón de glioblastoma humano.
«Es importante destacar que algunos de estos ratones no solo rechazaron los tumores, sino que desarrollaron una inmunidad a largo plazo contra el glioblastoma», comenta el coautor Dai Fukumura, MD, PhD., subdirector de Steele Labs.
Aunque su investigación hasta ahora se ha limitado a modelos de ratón de glioblastoma humano, «nuestro trabajo ofrece una posible solución para superar la resistencia a la inmunoterapia y se puede traducir a los pacientes», dice la autora principal Zohreh Amoozgar, PharmD, PhD., a becario de investigación postdoctoral en Steele Labs.
«Además de demostrar que las Treg se pueden reprogramar de promotores de tumores a asesinos del cáncer, nuestro estudio también demostró que se puede generar un potente efecto antitumoral aliviando la resistencia mediada por Treg a la inmunoterapia y revitalizando las células T CD8 +, una de las los principales actores en las respuestas inmunitarias contra el cáncer «, explica el coautor correspondiente Hye-Jung Kim, PhD., inmunólogo del Dana-Farber Cancer Institute.
Sus hallazgos respaldan el uso de anticuerpos αGITR en combinación con BCI, con o sin las terapias de atención estándar actuales, en pacientes con glioblastomas que tienen niveles altos de Tregs, dice Jain.
Massachusetts General Hospital
Fuente: https://medicalxpress.com/news/2021-05-tumor-promoting-immune-cells-retrained-aggressive.html
