Pelayo y el pez cebra ayudan en la investigación de las enfermedades raras” es un proyecto de la plataforma de micromecenazgo Precipita de la Fundación española para la Ciencia y la Tecnología, FECYT.
Los defectos congénitos de la glicosilación, más conocidos como CDG por sus siglas en inglés (Congenital Disorders of Glycosylation), son enfermedades raras, muy graves y complejas debido a la multitud de tejidos y órganos que se ven afectados. En general, involucran al sistema nervioso central, musculoesquelético, inmunitario, digestivo, endocrino y a la coagulación.
Se conocen más de 150 enfermedades dentro de este síndrome, que puede presentar diferentes fenotipos (conjunto de rasgos observables de un organismo). Se han registrado en España aproximadamente 170 pacientes, aunque es muy posible que el número sea más elevado. En las enfermedades raras cada afectado es único y precisa un tratamiento personalizado.
Existe una variante “ultra-rara”, de la que solamente se han descrito 18 casos en el mundo, asociada a una mutación recesiva del gen RFT1. La mayor parte de los pacientes con esta mutación mueren prematuramente o muestran síntomas graves como problemas psicomotores, epilepsia, pérdida auditiva y trastornos digestivos.
Una de las mayores limitaciones en la búsqueda de genes responsables de estas enfermedades raras es la comprobación funcional, es decir, la confirmación de que ciertos cambios provocan la aparición de una determinada enfermedad. En ese contexto, los modelos animales pueden ser una herramienta de gran valor para determinar si una variante concreta afecta a algún proceso o función relacionado con una enfermedad. A su vez, son una excelente herramienta para investigar los mecanismos que la desencadenan e identificar posibles opciones terapéuticas.
El pez cebra (Danio rerio) se ha convertido en un organismo modelo indispensable para la investigación biomédica ya que, a pesar de estar aparentemente muy distanciado filogenéticamente del hombre, posee una considerable homología con el genoma humano. El 85% de genes que provocan enfermedades en los humanos están conservados en el pez cebra. Además, es relativamente sencillo desarrollar modelos de pez cebra para el estudio de las enfermedades genéticas. Cuando se identifica la mutación asociada a una determinada enfermedad es posible reproducirla en el pez cebra, observar la sintomalogía asociada y determinar los órganos y sistemas afectados a través de estudios microscópicos y moleculares.
¿Cuál es nuestro objetivo?
El principal objetivo de nuestro proyecto es desarrollar, mediante la tecnología de edición genética CRISPR-Cas9, un modelo de pez cebra que sirva para el estudio de enfermedades “ultra-raras” en las que se hayan identificado un número muy reducido de pacientes y para las que se precisa confirmar la patogenicidad de la variante, es decir, la capacidad de producir enfermedad una determinada mutación. Para ello, se empleará un subtipo del síndrome CDG asociado a una mutación en el gen RFT1. A partir de ahí ya dispondremos de un modelo para estudiar los potenciales factores desencadenantes, cambios histológicos, metabólicos, y fisiológicos y probar tratamientos específicos.
Solamente se conoce un paciente en España con esta mutación, Pelayo, un pequeño superhéroe de 2 años que lucha por seguir adelante y que espera que un pequeño pez genéticamente modificado pueda arrojar luz sobre esta enfermedad y contribuir a la búsqueda de un tratamiento para los niños afectados. ¡Y no es ciencia ficción! Existen enfermedades raras a nivel mundial que han encontrado su cura por medio de estrategias similares.
¿A quién beneficia este proyecto?
La metodología de trabajo desarrollada será de aplicación al estudio de otros CDG y otras enfermedades raras. La investigación en este campo contribuirá a arrojar luz sobre los mecanismos fundamentales de la glicosilación, lo que puede ayudar, en gran medida, a avanzar en la comprensión de otras patologías más comunes como, por ejemplo, enfermedades autoinmunes o el cáncer, entre otras.
Ayudaríamos a Pelayo, único paciente conocido en España con esta variante “ultra-rara”, que lucha por seguir adelante con solo 2 años de vida y a otros niños que padezcan la enfermedad.
¿Quién está detrás?
Somos un equipo multidisciplinar que engloba dos grupos de investigación de la Facultad de Veterinaria de la Universidad de Santiago de Compostela. Por un lado, el grupo Zebrabiores, liderado por Laura Sánchez, que actualmente está desarrollando diversos modelos de pez cebra para diferentes enfermedades humanas como el síndrome de Charge, el síndrome de Treacher Collins o el Autismo o la Ataxia da Costa da Morte.
Y, por otro lado, GAPAVET, un grupo de anatomopatólogos veterinarios especialistas en enfermedades de peces, coordinado por Maribel Quiroga. En este proyecto participan numerosos investigadores y personal técnico de ambos grupos, pero de una manera muy estrecha están involucradas Ana Quelle, investigadora predoctoral y experta en modelo pez cebra, Nerea Gandoy, bioquímica y estudiante del Máster de Genética y Genómica, y Sandra Maceiras, experta en técnicas morfológicas.
Es importante destacar que este trabajo se desarrollará de manera coordinada con un proyecto liderado por la Dra. Mercedes Serrano, neuróloga pediatra del Hospital Sant Joan de Déu en Barcelona y especialista en CDG. Su equipo está desarrollando un modelo en cultivo celular y en levadura para el estudio de los defectos congénitos de glicosilación en RFT1-CDG y evaluar posibles tratamientos. Nuestro proyecto contribuirá a corroborar los resultados de su trabajo en un modelo vertebrado.
Además, colaboraremos con expertos nacionales e internacionales en CDG y enfermedades genéticas como la Dra. Belén Pérez, responsable de la Unidad de Genética en el Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares (CEDEM) de la Universidad Autónoma de Madrid, la Dra. Dulce Quelhas investigadora del Centro de Genética Médica Jacinto Magalhães (Portugal), la Dra. Luisa Azevedo experta en genética de poblaciones del Instituto de Investigação e Inovação (Ipatimup) de la Universidad de Oporto, y la Dra. Vanessa dos Reis, fundadora de la Asociación Portuguesa de CDG y organizadora del Congreso Mundial de CDG que próximamente se celebrará en Lisboa.
Zebrabiores y Grupo Anatomía Patolóxica Veterinaria (GAPAVET)
Fuente: https://genotipia.com/genetica_medica_news/proyecto-precipita-pez-cebra-enfermedades-raras/
