Beam Therapeutics ha presentado recientemente una nueva herramienta de edición de base CRISPR para atacar las mutaciones de células falciformes, un enfoque prometedor que tiene un valor clínico sustancial para los pacientes con estos trastornos sanguíneos. La anemia de células falciformes es un grupo de trastornos sanguíneos hereditarios causados por una mutación en el gen de la hemoglobina-Beta que a veces puede ser difícil de controlar.
La compañía anunció ayer la publicación de una investigación en The CRISPR Journal que describe los editores de base con incrustaciones (IBE), que son variantes arquitectónicas de los editores de base que «mejoran la eficiencia y capacidad de edición» en comparación con los editores de base fundamentales. En la investigación, Beam aplicó sus IBE al programa de edición base de la empresa en desarrollo para anemia de células falciformes.
La herramienta de edición de base de adenina, conocida como BEAM-102, se diseñó para tratar la anemia de células falciformes mediante la edición directa de la mutación puntual de la hemoglobina falciforme (HbS) causante. Al hacerlo, las herramientas pueden recrear HbG-Makassar, que se conoce comúnmente como una variante de hemoglobina normal de origen natural. Investigaciones anteriores muestran que la variante de Makassar presenta la misma función que el alelo de tipo salvaje (HbA) y no tiene un papel causal en la anemia de células falciformes.
En 2017, Beam ingresó al espacio de edición del genoma con una plataforma diseñada con la edición básica en mente.
La edición de bases, una técnica de edición del genoma que modifica una sola base a la vez, tiene desafíos específicos que deben resolverse antes de que pueda usarse para la ingeniería genética. El acceso a sitios particulares en el genoma, por ejemplo, representa una limitación potencial para la edición de bases, ya que este acceso depende típicamente de la ubicación de la secuencia del motivo adyacente al protoespaciador. Beam navegó alrededor de esta limitación incorporando la desaminasa TadA en el interior, creando así una nueva clase de editor base llamada IBEs.
En el artículo reciente, el IBE de Beam condujo a niveles de edición altamente eficientes de más del 70% en células CD34 + obtenidas de pacientes con el rasgo falciforme (HbAS) y la enfermedad de células falciformes (HbSS). El IBE estudiado también condujo a una reducción significativa de la edición fuera del objetivo in vitro independiente de la guía.
«Beam es un pionero en el campo de la edición de bases, y este trabajo es un testimonio del liderazgo de nuestro equipo de científicos en la expansión del papel que pueden desempeñar los medicamentos de edición de bases en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades», según un declaración hecha por el presidente y director científico de Beam, Giuseppe Ciaramella, Ph.D. «La corrección directa de la mutación que causa la hoz con las tecnologías tradicionales de edición de genes se ha visto limitada por la baja eficiencia».
El Dr. Ciaramella explicó además que los IBE diseñados racionalmente tienen un potencial terapéutico «emocionante», particularmente en su capacidad «para convertir de manera eficiente el alelo de la hemoglobina falciforme que causa la enfermedad en una variante normal». Según el Dr. Ciaramella, los hallazgos pueden marcar el camino para abordar una amplia gama de otras enfermedades genéticas.
Los editores de base de la empresa se basan en una desaminasa dirigida al ADN para facilitar la creación de un cambio químico específico de una base de ADN objetivo. “Los IBE amplían la amplitud de los posibles objetivos de edición de base al ampliar la gama de ventanas de edición que se pueden crear para cualquier proteína CRISPR-Cas determinada que se utilice para apuntar al ADN”, dijo la compañía en un comunicado. Mediante la inserción de la desaminasa en una proteína CRISPR en diferentes posiciones estratégicas, los investigadores pudieron reposicionar el sitio activo de la desaminasa, haciendo que los IBE fueran capaces de «editar fuera de la ventana de edición tradicional».
«Con el desarrollo de nuestros IBE, una vez más hemos sentado un precedente para la expansión y el avance de la edición de bases como una nueva generación de tecnología de edición de genes», dijo el director ejecutivo de Beam, John Evans, en un comunicado. «Además, las solicitudes de patente de este trabajo complementan y amplían la cartera de patentes completa de Beam en el campo de la edición de bases».
En una declaración sobre la herramienta de edición CRISPR, Beam señaló que planea enviar la primera solicitud de Nuevo Medicamento en Investigación para su programa de edición base en algún momento de la segunda mitad de este año.
Brandon May
Fuente: https://www.biospace.com/article/beam-s-new-crispr-base-editing-tool-targets-sickle-cell-mutation/
