Los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) tratados con inhibidores de PD-1 / PD-L1 responden peor al tratamiento cuando el origen del tumor es por hígado graso o ingesta de alcohol. Así lo determina un estudio publicado en Nature, y llevado a cabo por investigadores del Clínic-IDIBAPS y del German Cancer Research Center de Heidelberg, que ha identificado que los pacientes con hígado graso que desarrollan carcinoma hepatocelular tienen unos linfocitos T disfuncionales que no son capaces de eliminar las células tumorales ni activarse con inmunoterapia.
El carcinoma hepatocelular es el tipo más frecuente de cáncer de hígado y puede tener un origen vírico (por infección con el virus de la hepatitis B o C) o no vírico (por excesivo consumo de alcohol o bien como consecuencia de un hígado graso por obesidad o diabetes, lo que se conoce como esteatohepatitis no alcohólica-NASH). El hígado graso tiene actualmente una prevalencia poblacional del 25% en el mundo, y ya provoca cerca del 20% de los casos de carcinoma hepatocelular en Europa y Estados Unidos.
En los estadios iniciales de la enfermedad, el carcinoma hepatocelular se puede abordar con tratamientos quirúrgicos (resección y trasplante hepático) o loco-regionales (radiofrecuencia y quimioembolización). Sin embargo, actualmente cerca de la mitad de los pacientes con este cáncer recibirán tratamientos farmacológicos, bien con terapias moleculares o inmunoterapia.
Tres ensayos clínicos de fase III
Los investigadores del estudio se plantearon si la inmunoterapia beneficiaba de verdad a aquellos tumores de origen no vírico. “Lo primero que pudimos comprobar en modelos animales es que en NASH hay una acumulación de un tipo especial de células T (CD8 + PD1 +) que son disfuncionales. Estas células no son capaces de activar la respuesta anti-tumoral con el tratamiento con inmunoterapia“, ha explicado en un encuentro con los medios Josep M. Llovet, profesor ICREA del IDIBAPS.
“Lo segundo que pudimos observar es que la inmunoterapia no era eficaz una vez diagnosticado el cáncer de hígado de origen no vírico“, ha continuado el especialista. Por tanto, la inmunoterapia con inhibidores PD-1 / PD-L1 dirigida a restaurar la función de estas células, en el contexto de hígado graso, no provoca la regresión del tumor sino que no tiene ningún impacto y provoca la acumulación de estos linfocitos disfuncionales.
Los investigadores analizaron tres ensayos clínicos de fase III con más de 1.650 pacientes en los que se había evaluado inmunoterapia (nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab con bevacizumab) en cáncer de hígado avanzado y se hizo un análisis de la respuesta de acuerdo a la enfermedad hepática originaria del tumor.
Del análisis se desprende que estas inmunoterapias son eficaces en el carcinoma hepatocelular de etiología vírica (virus hepatitis B y C), pero en cambio no aumentan la supervivencia en pacientes con HCC de etiología no vírica, que agrupa fundamentalmente el estetaohepatitis no alcohólica y el alcohol.
Este hallazgo tiene implicaciones, por un lado, clínicas, en el manejo de los pacientes con carcinoma hepatocelular con estas etiologías, y desde un punto de vista de investigación.
Sandra Pulido
