Estados Unidos:
El uso de la tecnología basada en oligonucleótidos antisentido TANGO, desarrollada por Stoke Therapeutics, resultó en un aumento dependiente de la dosis en los niveles cerebrales de la proteína NaV1.1 que es deficiente en el síndrome de Dravet, según ha demostrado un estudio en ratones.
Esta tecnología puede potencialmente tratar la causa genética subyacente de cualquier enfermedad causada por mutaciones en un solo gen.
Con base en estos hallazgos de TANGO, la compañía actualmente está inscribiendo a niños y adolescentes con síndrome de Dravet en su ensayo clínico fase 1 / 2a MONARCH.
Ese ensayo (NCT04442295) está reclutando hasta 48 pacientes con Dravet, de 2 a 18 años, para investigar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de la terapia candidata STK-001 de Stokes, que está diseñada para prolongar la supervivencia y reducir la frecuencia de convulsiones.
El estudio de prueba de principio de TANGO, «La modulación de oligonucleótidos antisentido del empalme alternativo no productivo regula al alza la expresión génica», se publicó en la revista Nature Communications.
La mayoría de las personas con síndrome de Dravet portan mutaciones en una de las dos copias del gen SCN1A, que contiene las instrucciones para una proteína llamada NaV1.1. La proteína NaV1.1, que se encuentra en la superficie de las células nerviosas, es importante en la transmisión de señales eléctricas en el cerebro.
Como resultado de las mutaciones de Dravet, solo la mitad de la proteína NaV1.1 se produce en personas con la enfermedad, lo que lleva a la sobreactivación del sistema nervioso y al desarrollo de convulsiones.
La terapia génica es un enfoque terapéutico que tiene como objetivo reemplazar o reparar el gen SCN1A mutado, restaurando así los niveles de la proteína NaV1.1. Es de destacar que Encoded Therapeutics está trabajando actualmente para promover ETX101, un candidato de terapia génica para el síndrome de Dravet relacionado con SCN1A.
Mientras tanto, Stoke ha desarrollado un enfoque alternativo.
Su plataforma de tecnología patentada utiliza oligonucleótidos antisentido (ASO) para aumentar la proteína NaV1.1 dirigiéndose a su ARN mensajero (ARNm), la molécula que transporta la información del ADN a los sitios donde se producen las proteínas.
Aquí, los científicos de Stoke describieron el desarrollo de su tecnología basada en ASO, llamada TANGO, o aumento dirigido de la producción de genes nucleares. Tiene el potencial de tratar no solo la causa genética subyacente del síndrome de Dravet, sino también otros trastornos genéticos causados por un solo gen defectuoso.
«Stoke se fundó con la idea de que podíamos usar conocimientos únicos en biología del ARN para hacer algo que nunca se había hecho antes», dijo Isabel Aznarez, PhD, cofundadora y vicepresidenta de Stoke, y autora correspondiente del estudio, comento en una conferencia de prensa.
“En lugar de abordar las enfermedades genéticas reemplazando, reparando o editando genes defectuosos, nos propusimos aumentar, o avivar, la producción de proteínas de genes sanos”, dijo Aznarez.
Los genes en el ADN se copian (transcriben) primero en ARN pre-mensajero (pre-ARNm), que se procesa posteriormente para generar ARNm productivo y convertirse en un molde para la producción de proteínas.
Algunos pre-ARNm se procesan incorrectamente, lo que da como resultado ARNm no productivos, que luego se degradan sin generar proteína.
La tecnología TANGO de Stoke se basa en ASO, que son pequeños fragmentos de ARN modificado diseñados para unirse a regiones específicas de pre-ARNm, reduciendo así el ARNm no productivo y aumentando la producción de proteínas.
Además de SCN1A, se identificaron otros tres genes relacionados con la enfermedad como candidatos a ASO. Estos genes, que varían en tipo, tamaño genético y función proteica, son PCCA, SYNGAP1 y CD274.
Se diseñó una variedad de ASO para unirse a varias regiones de pre-ARNm. Aquellos que causaron una disminución en el ARN no productivo y un aumento en el ARNm productivo se seleccionaron para pruebas adicionales.
Luego, las células humanas se trataron con dosis crecientes de dos candidatos ASO SCN1A, ASO-135 y ASO-136, lo que resultó en una disminución dependiente de la dosis del ARNm no productivo, así como un aumento en la producción productiva de ARNm y proteínas.
Los ASO que se dirigen a los genes PCCA, SYNGAP1 y CD274 también lograron aumentos dependientes de la dosis en proteínas y ARNm productivos.
Después de confirmar los efectos relacionados con SCN1A en células de ratón, se inyectaron a ratones sanos (de tipo salvaje) de dos días de edad cuatro dosis diferentes de ASO-135 y ASO-136.
Cinco días de tratamiento dieron como resultado una disminución dependiente de la dosis en el ARNm no productivo, un aumento en el ARNm productivo y una regulación al alza dependiente de la dosis de la proteína NaV1.1 en los cerebros de estos ratones, en comparación con los controles.
«El aumento de los niveles de proteína observado en los animales de tipo salvaje es significativo», escribieron los investigadores.
«En pacientes con una pérdida de función [gen], incluso un pequeño aumento de la proteína funcional del [gen] de tipo salvaje podría ser terapéuticamente beneficioso», escribieron.
Nuevamente, los investigadores señalaron que los beneficios encontrados no se limitarían al síndrome de Dravet.
“La tecnología TANGO ofrece un enfoque genético específico para tratar las causas subyacentes de las enfermedades genéticas graves mediante la regulación positiva de la expresión de proteínas en las células en las que el gen diana se expresa de forma natural”, agregaron.
Stoke señala que más de 10,000 enfermedades genéticas son causadas por mutaciones en un solo gen.
“Estos datos muestran que podemos aumentar la expresión de proteínas de longitud completa y completamente funcional a partir de una variedad de genes saludables, lo que respalda nuestra hipótesis y puede conducir a una nueva forma de tratar enfermedades genéticas graves”, dijo Aznarez.
Steve Bryson, PhD
