Las células T modificadas genéticamente han tenido éxito en el tratamiento de cánceres de sangre, pero han producido beneficios limitados en tumores sólidos. Los científicos han explorado diferentes estrategias de combinación para superar el problema, pero se han enfrentado a una eficacia decepcionante o efectos secundarios inaceptables.
Estudios previos han demostrado que el microambiente tumoral, con su falta de oxígeno y nutrientes, plantea un estado metabólico hostil que impide la infiltración de células T y su correcto funcionamiento, contribuyendo a la incapacidad de las terapias para atacar los tumores sólidos.
Ahora, dos equipos de investigación han encontrado posibles soluciones a este problema que se han mostrado prometedoras en modelos animales de glioblastoma y melanoma.
Un equipo de la Universidad de Pensilvania combinó las células T con un fármaco que inhibe una enzima llamada PAK4. La enzima facilita un proceso mediante el cual las células que recubren los vasos sanguíneos se reprograman genéticamente, provocando un crecimiento excesivo de la vasculatura que alimenta a los tumores. La eliminación de PAK4 en modelos de glioblastoma de ratón redujo esa vascularización y mejoró la capacidad de las células T para llegar a los tumores, informó el equipo en Nature Cancer.
Aproximadamente el 80% de los ratones que carecían de PAK4 sobrevivieron durante dos meses después del experimento, mientras que sus homólogos no alterados murieron en 40 días, dijo el equipo de Penn. La combinación de un fármaco inhibidor de PAK4 con células CAR T dirigidas a EGFRvIII también fue eficaz, lo que provocó una reducción del 80% en el crecimiento tumoral en los animales.
«Es importante destacar que esto no solo puede limitarse a los tumores cerebrales; podría potencialmente usarse para todos los tipos, incluidos los de mama, páncreas y otros, porque la anomalía vascular es una característica común de casi todos los tumores sólidos», dijo Yi Fan, Ph. D., profesor asociado de Oncología Radioterápica en la Facultad de Medicina Perelman de Penn, en un comunicado.
RELACIONADO: La combinación de virus hace que los tumores sólidos sean vulnerables al ataque CAR-T en ratones.
Se sabe que el metabolismo de las células T depende de la cantidad de colesterol en la membrana celular, que regula la agrupación del receptor de células T (TCR), un paso importante en la activación. Entonces, un equipo de investigación de la Universidad Farmacéutica de China (CPU) diseñó células T con pequeñas «mochilas» que contienen un medicamento para el colesterol. Las células T armadas con estos paquetes mostraron fuertes efectos antitumorales en modelos de ratón de melanoma y glioblastoma, según los resultados publicados en Science Translational Medicine.
Los investigadores se acercaron a la enzima ACAT1, que puede elevar la concentración de colesterol en la membrana plasmática. Decidieron unir un fármaco de molécula pequeña llamado avasimibe a las células T mediante una técnica llamada ingeniería de «clic», que les permitió anclar los fármacos en la superficie de las células T utilizando lípidos que no interrumpen las funciones normales de las células modificadas.
En placas de laboratorio, las células T CD8 + ancladas a avasimibe destruyeron casi el 80% de las células de melanoma a los 2 días, mientras que las células T no conjugadas solo eliminaron aproximadamente el 50% de las células cancerosas.
El equipo pasó a probar la técnica en ratones. Aproximadamente la mitad de los roedores tratados con las células T en mochila sobrevivieron durante al menos 63 días, mientras que ningún ratón que recibió la administración dual de células T y avasimiba liposomal vivió más de 53 días. En otro modelo de ratón de una forma agresiva de cáncer de cerebro, los investigadores aprovecharon su enfoque de mochila para generar células CAR-T portadoras de avasimibe. Tres de los cinco ratones que recibieron la nueva terapia sobrevivieron 100 días, pero los ratones de todos los demás grupos no sobrevivieron más de 70 días.
Los investigadores de la CPU creen que las células T modificadas con un clic proporcionan una estrategia de combinación alternativa para mejorar la inmunoterapia para los tumores sólidos. Es más, esta ingeniería de la superficie celular se puede «adaptar fácilmente a otras combinaciones de terapia celular y fármacos y / o anticuerpos metabólicos aprobados clínicamente», escribieron los autores en el estudio.
