Pero el Dr. Seifes no se detuvo allí. Su deseo de centrarse en el descubrimiento lo llevó a encontrar un proceso celular único que implicaba la eliminación de proteínas que estaban mal plegadas.
A medida que las personas envejecen, aumentan sus posibilidades de contraer enfermedades como el Parkinson, la diabetes o el Alzheimer. Estas enfermedades tienen una cosa en común: son causadas por proteínas mal plegadas. Las proteínas están involucradas en casi todos los mecanismos de la célula. Si se interrumpe su función, los resultados pueden ser devastadores.
Acerca de la deficiencia de alfa1-antitripsina (AAT)
El Dr. Sifers estaba decidido a averiguar por qué los pacientes con deficiencia de AAT presentan una respuesta tan diferente. Además de la deficiencia de AAT, el Alzheimer y otros trastornos neurológicos están relacionados con la acumulación de proteínas defectuosas. Algunas personas tienen el gen AAT más la mutación «Z».
El Dr. Sifers comenzó sus estudios sobre la deficiencia de AAT cuando se dio cuenta de que algunas personas con dos copias de la mutación «Z» habían experimentado una enfermedad pulmonar en la edad adulta, mientras que otras tenían una enfermedad hepática. También parecía que había una amplia variación en la gravedad.
Una enfermedad rara
Por otro lado, el Dr. Sifers señaló que la enfermedad podría desarrollarse en bebés y requerir un trasplante para que el bebé o el recién nacido sobrevivan. El diecisiete por ciento de los recién nacidos afectados que tienen el gen AAT-Z tenía una enfermedad hepática significativa, mientras que hasta el tres por ciento era potencialmente mortal o en etapa terminal.
El Dr. Sifer ayudó en el desarrollo de una de las pruebas de detección iniciales que predecirían el riesgo de un trastorno hepático significativo en un recién nacido. Sin embargo, todavía no pudo determinar la causa del trastorno.
Acerca del mecanismo de la proteína AAT y la mutación Z
El hígado produce la proteína AAT que viaja a los pulmones y protege a los pulmones del daño de otras proteínas.
La mutación AAT-Z produce proteínas defectuosas. Estas proteínas defectuosas no pueden plegarse y salir del hígado para proteger los pulmones. Esto resulta en trastornos pulmonares como enfisema.
Mientras el Dr. Sifer investigaba la enfermedad, notó que AAT-Z se acumulaba en el hígado en lugar de liberarse, lo que indica una interrupción en la forma en que la célula elimina las proteínas que están mal plegadas.
Posteriormente, el Dr. Sifer y su equipo descubrieron una enzima llamada Man1b1 que provoca la destrucción de las proteínas AAT-Z. El descubrimiento acercó al Dr. Sifer a encontrar la causa de estos trastornos.
La causa de la enfermedad hepática en bebés
En 2009, el Dr. Sifers y su equipo analizaron las muestras de tejido hepático de bebés y niños mayores de dos años que tenían enfermedad hepática en etapa terminal y habían recibido trasplantes de hígado.
Su conclusión fue que Man1b1, en niveles más bajos, tendría un impacto negativo en la capacidad del hígado para manejar la acumulación de AAT-Z mal plegada.
Esto resultó en una acumulación marcadamente aumentada de acumulación de proteína AAT-Z mal plegada y tasas aceleradas de insuficiencia hepática.
El Dr. Sifers expresó su satisfacción de que después de muchos años de investigación, se haya resuelto el misterio de la enfermedad hepática en los bebés en lo que respecta a la deficiencia de AAT.
El misterio conduce al descubrimiento
A medida que el Dr. Sifers y su equipo continuaban sus estudios de Man1b1, descubrieron que Man1b1 promovía la destrucción de proteínas en un proceso separado completamente eliminado del primer descubrimiento del Dr. Sifer.
A él se unieron sus asociados, el Dr. Collette y el Dr. Sun. Informaron que el sistema de eliminación enzimática se puede encontrar en el lado C-terminal de Man1b1. Esto se denomina sistema de eliminación enzimática «convencional».
Por otro lado, el sistema «no convencional» se encuentra en el N-terminal que está en el lado opuesto.
El equipo realizará estudios adicionales para determinar cómo funcionan estos sistemas en conjunto. Por ejemplo, Man1b1 se ha asociado con el VIH y los trastornos de discapacidad intelectual, así como con el cáncer de vejiga.
El Dr. Sifers comentó que estos estudios presentan evidencia de que la investigación de enfermedades raras conducirá a resolver problemas en trastornos comunes.
