España:
Se encontraron variantes raras del gen ABCC8 entre los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en España, informa un estudio.
Se predice que las variantes, o mutaciones, alterarán la proteína SUR1 que el gen ABCC8 proporciona instrucciones para producir, pero se desconoce exactamente cómo estas variantes podrían afectar la HAP.
El estudio, “Caracterización de variantes raras de ABCC8 identificadas en pacientes españoles con hipertensión arterial pulmonar”, se publicó en Nature Scientific Reports.
Anteriormente se informó que ABCC8 estaba asociado con HAP a través de mutaciones de pérdida de función. Este tipo de mutación inactiva las proteínas o impide su producción.
La proteína SUR1 forma un componente del canal de iones de potasio K-ATP. Los canales de iones permiten que iones cargados específicos atraviesen la membrana celular. Se han asociado mutaciones en varios canales iónicos con HAP y se han propuesto posibles terapias dirigidas a ellos.
Ahora, un equipo de investigadores españoles buscó más información sobre las mutaciones con pérdida de función en ABCC8 mediante la búsqueda de pacientes portadores de mutaciones en ese gen específico en el Registro Español de HAP (REHAP) y luego caracterizando esas mutaciones en el laboratorio.
El equipo analizó los registros de 579 pacientes con HAP adultos y 45 pediátricos, y 120 familiares de primer grado (padres, hijos o hermanos). De este grupo, 11 pacientes tenían mutaciones ABCC8 (1,76% de los pacientes analizados).
La edad media de estos 11 pacientes fue de 34 años, seis eran mujeres y cinco fueron diagnosticadas con HAP idiopática, lo que significa que se desconoce la causa de su afección.
Cada uno de estos pacientes portaba una variante diferente del gen. Se habían descrito cinco variantes en diabetes o hiperinsulinismo congénito, mientras que el resto no tenía asociación conocida con la enfermedad. Ninguno de los pacientes portadores de la mutación relacionada con el hiperinsulinismo congénito mostró signos de ese trastorno.
Los investigadores calcularon el potencial de causar enfermedad o patogenicidad de cada variante, según los criterios del American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG).
Sobre la base de este análisis, dos variantes se clasificaron como patógenas, seis como probablemente patógenas y tres eran de importancia incierta.
Luego, el equipo examinó nueve variantes con mayor detalle, buscando evidencia de empalme de genes alternativos. El empalme alternativo permite que un solo gen produzca diferentes proteínas en función de los exones (partes de un gen que instruyen a los aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas) incluidos en las instrucciones finales para la producción de proteínas. Las mutaciones que alteran el empalme de genes pueden generar proteínas inestables o ninguna proteína en absoluto.
Los investigadores encontraron que cuatro variantes de ABCC8 no alteraron el empalme, mientras que una variante provocó que se omitiera un exón. Los investigadores no pudieron determinar si las cinco variantes restantes causan empalmes alternativos.
Un análisis más detallado de las estructuras predichas de las proteínas alteradas sugirió que dos de ellas probablemente serían inestables.
Un paciente que portaba una de las variantes patogénicas probables también tenía una mutación en el gen SMAD1. Dado que algunas pruebas vinculan mutaciones en SMAD1 con HAP, los investigadores plantearon la hipótesis de que ambas mutaciones podrían conducir a la HAP en este paciente.
Aunque los experimentos llevados a cabo en este estudio, que utilizaron células cultivadas, mostraron una asociación entre mutaciones en ABCC8 y la probable pérdida de la función de la proteína SUR1, se necesitarán estudios en animales para confirmar el vínculo entre la pérdida de función de ABCC8 y la HAP.
SUR1 se encuentra principalmente en el páncreas, pero también es detectable en los pulmones, las arterias pulmonares y la aurícula del corazón.
«Por lo tanto, la única forma de vincular la pérdida de función en ABCC8 con la HAP es si induce un efecto vasoconstrictor», escribieron los investigadores.
“En conclusión, informamos sobre once cambios novedosos en el gen ABCC8 que se encuentran en pacientes con HAP. Gracias a los análisis bioquímicos in vitro y las herramientas [computacionales] pudimos clasificarlos según ACMG: dos como patógenos, seis como probablemente patógenos y tres como [variantes de significado incierto] ”, escribió el equipo.
Forest Ray
