Toronto, Canadá:
La terapia oral en investigación Soticlestat (OV935 / TAK-935), desarrollada por Ovid Therapeutics y Takeda Pharmaceuticals, reduce de manera segura y eficaz la frecuencia de las convulsiones en niños con síndrome de Dravet y síndrome de Lennox-Gastaut (SLG), según datos de primera línea de una fase 2 ensayo clínico.
«Estamos muy animados por estos resultados, que muestran una clara reducción estadísticamente significativa de las convulsiones en los pacientes con síndrome de Dravet tratados con soticlestat, así como una tendencia a la reducción de las convulsiones en los pacientes de Lennox-Gastaut», Amit Rakhit, MD, presidente y jefe de Ovid oficial médico, dijo en un comunicado de prensa.
Sobre la base de los resultados particularmente sólidos en niños con Dravet, las empresas planean reunirse con las autoridades reguladoras para discutir el lanzamiento de un programa de registro de fase 3 de soticlestat en esta población de pacientes.
«Es emocionante ver estos resultados positivos y hacer avanzar el soticlestat en una etapa avanzada del desarrollo clínico, inicialmente para el tratamiento potencial de niños con síndrome de Dravet que necesitan más opciones para controlar las convulsiones resistentes al tratamiento», dijo Sarah Sheikh, MD, directora de Takeda’s Unidad de Área Terapéutica de Neurociencias.
Soticlestat es un supresor potente, altamente selectivo y de primer nivel de la colesterol 24-hidroxilasa (CH24H), una enzima que desempeña un papel importante en la eliminación del colesterol cerebral. Su subproducto activa los receptores NMDA, un receptor de canal iónico que se encuentra en la mayoría de las sinapsis excitadoras o uniones de células nerviosas, lo que hace que las células nerviosas sean más propensas a disparar señales eléctricas.
Al bloquear el CH24H y posteriormente reducir la activación del receptor de NMDA, se cree que el soticlestat reduce potencialmente la susceptibilidad a las convulsiones en pacientes con encefalopatías epilépticas y del desarrollo (EED) raras, como Dravet, SLD, trastorno por deficiencia de CDKL5 y síndrome de Dup15q.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU., otorgó la designación de medicamento huérfano a soticlestat, con el objetivo de acelerar su desarrollo y revisión, para el tratamiento de Dravet y SLG en diciembre de 2017.
El estudio ELEKTRA de fase 2 global, controlado con placebo (NCT03650452) evaluó la seguridad y eficacia de soticlestat en 141 niños y adolescentes (de 2 a 17 años) que experimentaron convulsiones asociadas con Dravet o SLG. Los niños y adolescentes con Dravet tuvieron ataques convulsivos, mientras que aquellos con síndrome de Lennox-Gastaut experimentaron ataques epilépticos o atónicos.
La frecuencia de las convulsiones de los participantes se estableció durante un período de observación de cuatro a seis semanas. Después de eso, los pacientes fueron asignados al azar para recibir soticlestat o un placebo durante 20 semanas. Este período de 20 semanas incluyó ocho semanas de optimización de la dosis (de 100 mg a 200 y 300 mg dos veces al día) seguidas de un período de 12 semanas de tratamiento de mantenimiento.
Se permitieron de uno a cuatro medicamentos anticonvulsivos simultáneos para cada paciente, y la mayoría recibió al menos tres de tales terapias. Las terapias administradas con más frecuencia fueron valproato, clobazam, levetiracetam y topiramato.
Se utilizaron datos de 139 pacientes, 51 con síndrome de Dravet y 88 con síndrome de Lennox-Gastaut, que recibieron al menos una dosis de soticlestat o placebo para evaluar la eficacia del tratamiento.
Los resultados de primera línea mostraron que el soticlestat fue significativamente superior al placebo en la reducción de la tasa de convulsiones entre estos pacientes jóvenes durante el período de mantenimiento de 12 semanas, logrando el objetivo principal del ensayo. Los pacientes que recibieron soticlestat vieron una caída media del 27,8% en su tasa de convulsiones frente a un aumento medio del 3,1% en los participantes que recibieron el placebo.
Se encontró una superioridad similar durante el período completo de tratamiento de 20 semanas, y los pacientes tratados con soticlestat mostraron una reducción del 25,1% ajustada con placebo en la frecuencia de las convulsiones.
En particular, los pacientes con Dravet que recibieron soticlestat mostraron una caída media del 33,8% en la frecuencia de las convulsiones, en comparación con un aumento medio del 7% en los que recibieron placebo, lo que refleja una reducción significativa del 46% ajustada con placebo en la tasa de crisis.
Si bien el soticlestat también redujo la frecuencia de las convulsiones en los pacientes con SLG, este cambio no fue estadísticamente diferente del observado en el grupo de placebo. Se están realizando más análisis para determinar los próximos pasos potenciales para el desarrollo de soticlestat en esta población de pacientes tan diversa.
La terapia fue generalmente bien tolerada, con un perfil de seguridad consistente con los reportados en ensayos previos. No hubo nuevos problemas de seguridad. Los eventos adversos (efectos secundarios), incluidos los considerados graves, se informaron en una proporción similar de pacientes en los grupos de soticlestat y placebo.
El cansancio y el estreñimiento fueron los eventos adversos más frecuentes entre los pacientes tratados con soticlestat, en comparación con los del grupo placebo. Ningún paciente murió durante el estudio.
Los 126 participantes que completaron el ensayo ELEKTRA ingresaron al estudio de extensión de etiqueta abierta ENDYMION (NCT03635073), en el que todos los pacientes reciben la terapia. El ensayo de extensión está evaluando la seguridad, tolerabilidad y efectividad a largo plazo de soticlestat durante cuatro años en personas con EED poco frecuentes.
Los datos de los participantes de ELEKTRA que se trasladaron a ENDYMION mostraron que se mantuvo una frecuencia de convulsiones más baja durante seis meses en aquellos que originalmente fueron seleccionados al azar para recibir soticlestat. Las personas previamente asignadas al grupo placebo también lograron la menor frecuencia de convulsiones. No se informaron nuevas señales de seguridad.
«Los niños con encefalopatías epilépticas del desarrollo como síndrome de Dravet y SLG necesitan más opciones para controlar sus convulsiones resistentes al tratamiento», dijo Cecil Hahn, MD, neurólogo pediátrico del Hospital for Sick Children, en Toronto, Canadá, y profesor asociado de pediatría en la Universidad de Toronto.
«Los resultados del estudio ELEKTRA son muy prometedores, especialmente para los niños con síndrome de Down y representan una reducción clínicamente significativa en la carga de las convulsiones», añadió.
Es importante destacar que los datos de un ensayo clínico de fase 1b / 2a anterior (NCT03166215) destacaron que soticlestat puede interactuar con el medicamento anticonvulsivo perampanel, vendido bajo la marca Fycompa por Eisai. Eso significa que las dos terapias no deben tomarse juntas.
Se espera que los resultados de primera línea del estudio ARCADE de fase 2 de etiqueta abierta completado (NCT03694275) se anuncien a finales de este año, dijo Rakhit. ARCADE probó soticlestat en pacientes con trastorno por deficiencia de CDKL5 y síndrome Dup15q.
Marta Figueiredo
