ProMIS Neurosciences anunció que su programa para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) está avanzando, y los científicos pudieron generar un tipo específico de anticuerpo contra los grupos de proteínas tóxicas TDP-43, un sello distintivo de esta enfermedad, que continuamente daña las células nerviosas.
Estos anticuerpos, llamados intracuerpos porque son anticuerpos que funcionan dentro de una célula, mostraron un potencial en los primeros estudios para promover la degradación de los agregados tóxicos de TDP-43 al tiempo que preservan las formas normales de esta proteína esencial.
A diferencia de los anticuerpos convencionales que se administran a los pacientes mediante una inyección en una vena, los intracuerpos se administran a través de vectores de terapia génica que llevan su secuencia genética, permitiendo que las células afectadas produzcan intracuerpos que son su propia terapia.
El desarrollo de intracuerpos dirigidos a formas tóxicas de la proteína TDP-43 sigue a la generación de anticuerpos convencionales con esa misma función. Ambas formas de terapia se dirigen a la proteína TDP-43 que se acumula en grupos dentro de las células nerviosas, dejando intactas las proteínas TDP-43 normales.
ProMIS cree que ambos pueden usarse para tratar la ELA, demencia frontotemporal (FTD) y otros trastornos neurodegenerativos en los que se han implicado grupos de TDP-43.
“Los resultados obtenidos con los intracuerpos TDP-43 de ProMIS muestran, una vez más, la fortaleza y versatilidad de nuestra plataforma de descubrimiento y desarrollo de fármacos, que identifica nuevos objetivos de unión en estructuras de proteínas complejas y nos permite crear anticuerpos y ahora candidatos intracorporales que se dirigen a esos sitios específicos «, dijo Neil Cashman, MD, cofundador y director científico de ProMIS Neurosciences, en un comunicado de prensa.
Como resultado de ciertas mutaciones genéticas en pacientes con ELA y FDT, la estructura de TDP-43, una proteína que normalmente estabiliza las moléculas de ARN, se altera comúnmente, lo que lleva a la acumulación de TDP-43 dentro de las células nerviosas.
Estos grupos pueden propagarse de una célula nerviosa a otra, causando una pérdida progresiva de la función de las células nerviosas y eventualmente destruyendo las células.
Dado que la proteína TDP-43 anormal o mal plegada tiene una estructura diferente de la proteína normal, ProMIS utilizó sus plataformas de descubrimiento computacional para identificar regiones específicas de la estructura proteica tóxica.
La compañía desarrolló una familia de anticuerpos que se dirigen a una región de la proteína neurotóxica TDP-43 que participa en la propagación de agregados tóxicos. Esta región no es accesible en la proteína normal, lo que significa que sus funciones dentro de las células (TDP-43 es esencial para la función celular) no se ven afectadas.
Después de demostrar que los anticuerpos funcionaron como se esperaba en muestras de tejido cerebral de pacientes con FTD, los científicos de la compañía ahora están avanzando en el desarrollo de intracuerpos con atributos similares, apuntando a TDP-43 en la misma región.
Los primeros datos sugieren que la administración de estos intracuerpos a través de vectores de terapia génica puede inducir la degradación de los agregados tóxicos de TDP-43, al tiempo que preserva las formas normales de la proteína. Este es un primer paso prometedor en el desarrollo de un tratamiento potencialmente seguro y efectivo para enfermedades en las que TDP-43 juega un papel importante, dijo la compañía.
«Podemos aplicar nuestra plataforma a la biología de cualquier proteína mal plegada para desarrollar anticuerpos y candidatos intracorporales que sean altamente selectivos solo para especies tóxicas a fin de preservar la función normal de la proteína», dijo Cashman.
Además de los enfoques que se dirigen directamente a TDP-43, ProMIS está avanzando en las terapias para la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas que evitan la acumulación de grupos de proteínas tóxicas a través de distintos mecanismos.
Este es el caso de los antagonistas contra la proteína RACK1, una proteína de andamiaje que se cree que participa en la formación de agregados de TDP-43, y en algunos de los mecanismos dañinos a través de los cuales TDP-43 afecta la función celular. RACK1 también parece interactuar con FUS, otra proteína involucrada en ALS.
«El desarrollo de nuevos antagonistas contra RACK1 demuestra la versatilidad de nuestra plataforma patentada de descubrimiento y desarrollo de fármacos», dijo Elliot Goldstein, CEO de ProMIS, en otro comunicado de prensa.
Ines Martins, PhD
