AMO Pharma, una compañía biofarmacéutica británica, está apuntando a una vía asociada con mayor frecuencia al cáncer para tratar a las personas con encefalopatía genética (GE). El ensayo más avanzado de la compañía, que está a punto de comenzar la Fase III para el síndrome de Phelan-McDermid (una vez que finalizan las restricciones de COVID-19), tiene el potencial de restaurar la función cerebral normal para que las personas (generalmente niños) puedan aprender a tasas normales.
Esta es un área terapéutica desatendida. Si tiene éxito, la terapia, un inhibidor de RAS denominado AMO-01, también puede aplicarse a otros trastornos genéticos del sistema nervioso central, como la epilepsia y el autismo.
La investigación muestra que en los tumores cancerosos, la vía de señalización ERK dentro de las células del cuerpo está desregulada. Por lo general, esto se debe a mutaciones en los genes RAS o BRAF. La vía de señalización ERK también juega un papel crítico en la elasticidad de la sinapsis, permitiendo se fortalezcan o debiliten con el tiempo. La correlación de los dos llevó a AMO a creer que la cascada ERK puede desempeñar un papel en el desarrollo neurológico.
Michael Snape, Ph.D., CSO de AMO Pharma, explicó cómo funciona la cascada ERK en una entrevista con BioSpace.
“Cada célula recibe constantemente información en forma de hormonas o mensajes neuroquímicos que están golpeando los receptores. La célula necesita responder. Si, por ejemplo, la piel está rayada, el mensaje es «divide y cura la herida». Ese mensaje golpea la superficie de la célula y se transmite a los genes dentro de la célula a través de muchos sistemas, incluido el parche RAS / ERK «. Explicó el Dr. Snape.
«En el cerebro, sin embargo, las células no se dividen. Hacen nuevas sinapsis. Cuando llega la información, suena una campana y llega la comida, por ejemplo, se crea una nueva sinapsis que codifica la asociación entre los dos, por lo que la vía RAS / ERK es extremadamente importante.
“El problema es que si el sistema RAS / ERK se vuelve hiperactivo, genera demasiadas células, es decir, un tumor. En el cerebro, se pierde el control de las sinapsis. Entonces, si las sinapsis se están volviendo locas, no pueden codificar la información correctamente y la persona no puede aprender «.
Por lo tanto, AMO planteó algunas preguntas: “¿Qué pasaría si un medicamento que ayudara a reducir la formación de tumores en el cuerpo pudiera penetrar en el cerebro?
¿Aliviará el problema de la sinapsis y permitirá que ocurra el aprendizaje?
La mayoría de los medicamentos que abordan la vía RAS / ERK no penetran en el cerebro, pero AMO encontró una compañía canadiense con un medicamento que fue «absorbido casi preferentemente en el cerebro», dijo el Dr. Snape.
Esa compañía fue adquirida por otra y el medicamento se puso en el estante, por lo que AMO se acercó y le pidió que lo autorizara.
Luego, los investigadores de AMO administraron una dosis única a ratones transgénicos diseñados para recrear estas lesiones genéticas en el síndrome de Phelan-McDermid. Los resultados fueron dramáticos.
Debido a que se forman nuevas sinapsis en aproximadamente tres minutos, los investigadores sabían en cuestión de horas que el compuesto estaba funcionando.
«Fue a todas partes del cerebro, normalizando todas las funciones», dijo el Dr. Snape.
AMO trabajó con un laboratorio externo para evaluar los ratones en busca de problemas cognitivos y sociales. Todos fueron normalizados. Diez días después, permanecieron normales, a pesar de que la droga había sido eliminada del cuerpo.
«La analogía, aunque cruda, es que enviamos sus sinapsis a remisión para que después de que el medicamento desapareciera del cuerpo, la capacidad funcional de la sinapsis perdurara», dijo el Dr. Snape. Otros investigadores informan efectos similares, semipersistentes. Sin embargo, “Nos sorprendió mucho que los efectos fueran tan pronunciados.
«Esto no es como bloquear las convulsiones de un humano con epilepsia. AMO-01 corrige una parte fundamental de la biología durante al menos un período de tiempo ”, dijo el Dr. Snape.
Cuánto tiempo duran los efectos por determinar, pero podría resultar en un tratamiento mensual para algunas afecciones genéticas.
El desarrollo de un medicamento para formar nuevas sinapsis y permitir el aprendizaje es un enfoque diferente, y al menos por ahora mejor, que la terapia génica.
«En un mundo ideal, la terapia génica sería una solución perfecta», dijo el Dr. Snape, pero la terapia génica presenta serias preocupaciones.
«Incluso si una terapia génica se inyectara directamente en el cerebro, llegaría solo al 5% de las neuronas y es necesario impactarlas a todas», dijo. El otro problema es que insertar un gen en el cerebro para compensar un gen faltante o mutado puede introducir el mismo problema o uno similar. «En última instancia, esto se resolverá, pero es un período de tiempo elástico».
Mientras tanto, el ensayo clínico de fase II de AMO está en marcha. El estudio de 10 pacientes se está llevando a cabo en el monte. Sinaí (uno de los principales institutos para el tratamiento del síndrome de Phelan-McDermid) y el Texas Children’s’s Hospital (un Leapfrog Top Hospital). Después de una infusión de seis horas de AMO-01, el estudio sigue a individuos diagnosticados con síndrome de Phelan-McDermid y epilepsia, y que tienen conformación genética de la deleción o mutación del gen SHANK3, para determinar cuánto tiempo persisten los efectos de AMO.
«Una lectura de la Fase II es el próximo hito», dijo el Dr. Snape. Tiene la esperanza de que ocurra a fin de año. Un estudio de Fase III se suspendió debido a órdenes obligatorias de quedarse en casa en el Reino Unido y los EE. UU.
Gail Dutton
