Los científicos han construido un mapa de las células inmunes tóxicas que contribuyen a la neurodegeneración en la esclerosis múltiple (EM). Sus hallazgos pueden abrir la puerta al desarrollo de nuevos medicamentos que protegen al cerebro de los efectos provocados por estas células inmunes dañinas.
Los resultados se informaron en el estudio, «Perfil transcripcional y focalización terapéutica del estrés oxidativo en la neuroinflamación», publicado en la revista Nature Immunology.
La neurodegeneración es el sello central de muchos trastornos inflamatorios y neurológicos, incluidos la EM, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. El estrés oxidativo, un fenómeno en el que las células se dañan progresivamente debido a la presencia de altos niveles de moléculas oxidantes, o especies reactivas de oxígeno (ROS), es uno de los contribuyentes a la neurodegeneración.
En el caso de la EM, se ha demostrado que la microglia (células que apoyan y protegen las neuronas, y se consideran las células inmunes del cerebro) producen grandes cantidades de ROS que contribuyen al estrés oxidativo durante las primeras fases de la enfermedad, lo que resulta en daño cerebral progresivo Sin embargo, no se sabía cómo las células inmunes controlaban la producción de estos compuestos tóxicos.
Ahora, los investigadores de los Institutos Gladstone y sus colaboradores desarrollaron una técnica que les permite rastrear cuándo las células inmunes específicas, que se sabe que producen grandes cantidades de ROS en el sistema nervioso central (SNC, el cerebro y la médula espinal), activan ciertos genes, incluidos los que podrían estar involucrados en la producción de ROS.
El nuevo método, llamado Tox-seq, combina la tecnología de secuenciación de ARN de una sola célula con una técnica de etiquetado que permite a los investigadores rastrear tipos específicos de células inmunes productoras de ROS y al mismo tiempo saber qué genes se están «activando» o «Apagado» a intervalos de tiempo específicos.
(Nota: la secuenciación de ARN es una técnica que permite a los científicos examinar todas las moléculas de ARN producidas a partir de genes activos en una célula o tejido).
Cuando se aplicó a ratones con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), una enfermedad que imita la EM en humanos, Tox-seq permitió a los investigadores construir un mapa que contenga la firma genética de todas las células inmunes que contribuyeron a la acumulación de ROS tóxicos en el SNC de los animales .
Usando esta técnica, el equipo descubrió que un pequeño subgrupo de microglia, que correspondía a aproximadamente el 10% de las células, era responsable de desencadenar el estrés oxidativo en el SNC de los animales, junto con otros subtipos de células inmunes que a veces tenían acceso al cerebro.
También descubrieron que la firma genética de estas microglias coincidía con la de las células que previamente se pensaba que causaban daño cerebral en pacientes con formas progresivas de EM.
Además, Tox-seq mostró que la microglia productora de ROS activaba genes que promovían la coagulación sanguínea, lo que también puede conducir a la activación de la microglia, inflamación cerebral y estrés oxidativo.
«Esta es la primera vez que tenemos evidencia de que la coagulación y el estrés oxidativo están trabajando en las mismas células inmunes en el cerebro», Katerina Akassoglou, PhD, investigadora principal de los Institutos Gladstone, profesora de neurología en la Universidad de California en San Francisco, y senior autor del estudio, dijo en un comunicado de prensa. «Es un círculo vicioso entre los dos procesos».
Luego, el equipo exploró cómo Tox-seq podría identificar compuestos que podrían usarse terapéuticamente para reducir el estrés oxidativo en el SNC.
Después de examinar una biblioteca de 1,907 compuestos, los investigadores descubrieron 128 que podían prevenir la activación de la microglía inducida por la fibrina, una proteína de coagulación de la sangre. Sin embargo, todavía no sabían cuál de los 128 tenía un efecto específico sobre el estrés oxidativo.
«En este punto, nuestra solución fue superponer computacionalmente la firma del gen del estrés oxidativo identificada por Tox-seq con las vías de drogas objetivo previamente publicadas», dijo Jae Kyu Ryu, PhD, científico investigador del personal de los Institutos Gladstone y coautor del primer autor de el estudio. «Este tipo de recubrimiento nunca se había hecho antes para las vías de estrés oxidativo».
La combinación de datos Tox-seq con información de exámenes previos permitió a los investigadores concentrarse en compuestos que podrían ser relevantes para el estrés oxidativo.
Al hacerlo, encontraron un compuesto llamado acivicina que podía bloquear una enzima que destruía el glutatión, una sustancia antioxidante que neutraliza las ROS. Esto significaba que la acivicina podría reducir el estrés oxidativo al evitar que se destruya el glutatión.
Se confirmó la corazonada del equipo. Cuando los investigadores trataron las células en una placa de laboratorio y ratones EAE con acivicina, descubrieron que la activación de la microglía se impedía en las células, y en los animales la acivicina suprimió la aparición de síntomas neurológicos, incluso en aquellos que ya se encontraban en etapas avanzadas de la enfermedad.
«Esto fue emocionante porque nos dijo que el estrés oxidativo puede ser un factor clave para mantener la gravedad clínica de la EM, no solo en el daño nervioso inicial», dijo Ryu.
Aunque la acivicina en sí misma puede no ser un candidato terapéutico prometedor para tratar la EM debido a sus efectos secundarios tóxicos, el descubrimiento de su mecanismo de acción y las posibles implicaciones terapéuticas de controlar el estrés oxidativo pueden conducir al desarrollo de nuevos medicamentos para la enfermedad.
«Ahora tenemos un mapa de las células inmunes tóxicas en el cerebro que cambia drásticamente nuestra comprensión de cómo se desarrolla la enfermedad y cómo se puede tratar», dijo Akassoglou. «El mapa de las células inmunes tóxicas se puede utilizar para guiar el descubrimiento de nuevos medicamentos para proteger el cerebro de las respuestas inmunitarias perjudiciales».
Los investigadores también señalaron que sus descubrimientos son relevantes no solo para la EM, sino también para otros trastornos neurológicos, autoinmunes e infecciosos, y que Tox-seq puede emplearse para descubrir nuevos candidatos terapéuticos para diferentes tipos de enfermedades. También han hecho que su mapa de células inmunes tóxicas esté disponible públicamente para que otros investigadores puedan acceder.
«Esperamos que Tox-seq abra el camino a una transcriptómica más relevante para la enfermedad [estudio de todas las moléculas de ARN encontradas en una célula o tejido]. La información capturada en los genes ahora puede relacionarse más fácilmente con un proceso de enfermedad, lo que acelerará el descubrimiento de fármacos ”, concluyó Akassoglou.
Joana Carvalho, PhD
