En 1972, Theodore Friedmann y Richard Roblin propusieron la terapia génica en su artículo publicado en Science, abriendo con «la terapia génica puede mejorar algunas enfermedades genéticas humanas en el futuro». Desde entonces, ha pasado casi medio siglo y el campo ha avanzado lentamente pero de manera constante para convertir su futuro imaginado en realidad. La terapia génica se incluyó por primera vez en ensayos clínicos en la década de 1980, pero no se aprobó para uso clínico en humanos hasta 2003, en China. Desde entonces, las terapias genéticas para el tratamiento de diversas enfermedades genéticas han sido aprobadas en Europa y Estados Unidos.
En la reunión de 2019 de la Sociedad Americana de Terapia Genética y Celular en Washington (DC, EE. UU.), Investigadores de la Universidad de California, Los Ángeles (CA, EE. UU.) Anunciaron un nuevo tratamiento de terapia génica que arroja resultados sorprendentes en pacientes nacidos con X ligada a la miopatía miotubular, una rara enfermedad hereditaria que causa miopatía muscular e hipotonía. En este ensayo no publicado, fase 1–2 (NCT03199469), nueve pacientes varones de 8 meses a 6 años recibieron infusión intravenosa de virus adenoasociados (AAV) que introdujo el gen MTM1 de tipo salvaje en sus células musculares, lo que condujo a un crecimiento sustancial de sus fibras musculares siete de ellos pudieron sentarse o caminar con ayuda después del tratamiento, sin los cuales apenas podían respirar o moverse solos.
En un ensayo de Fase 1–2a (NCT02519036) respaldado por Ionis Pharmaceuticals y F Hoffmann – La Roche, publicado el 13 de junio en el New England Journal of Medicine, Sarah Tabrizi y sus colegas del University College London (Reino Unido) probaron un oligonucleótido antisentido (IONIS -HTTRX) en adultos con enfermedad de Huntington temprana y descubrió que el tratamiento redujo la concentración de huntingtina mutante sin efectos adversos graves. En otro ensayo clínico de Fase 1–2a (NCT01512888), publicado el 18 de abril en la misma revista, investigadores del Hospital de Investigación Infantil St Jude en Memphis (TN, EE. UU.), probaron una terapia génica lentiviral para bebés con inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. Los resultados mostraron que la terapia génica combinada con acondicionamiento de busulfano dirigido de baja exposición tuvo efectos tóxicos agudos menores y dio como resultado una inmunidad mejorada en cada uno de los ocho pacientes tratados.
Estos emocionantes resultados están brindando una nueva esperanza a los pacientes con enfermedades genéticas raras y devastadoras como estas. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó tres productos de terapia génica en 2017, incluido voretigene neparvovec-rzyl, el primer tratamiento de terapia génica aprobado para pacientes con mutación bialélica RPE65 confirmada que causa distrofia retiniana. Más de 25 terapias génicas se encuentran actualmente en la fase 3 o han encontrado eficacia de tratamiento en los ensayos de fase 1–2 en 2019. La FDA prevé aprobar 10–20 productos de terapia génica y celular por año para 2025, lo que probablemente incluirá terapias génicas dirigidas a enfermedades mencionadas anteriormente, así como anemia de células falciformes, enfermedades cardíacas y fibrosis quística.
Aunque tenemos razones para ser optimistas, quedan desafíos antes de que la terapia génica pueda saltar de un banco a otro lado de la cama por múltiples razones. Para comenzar, el suministro del gen al objetivo a las células y tejidos correctos que se ven afectados por la enfermedad es crucial para el éxito de la terapia génica. La mayoría de los tratamientos que se están desarrollando ahora usan vectores virales inactivados, como AAV o lentivirus, para administrar genes corregidos o maquinaria de edición del genoma para corregir el gen anormal. Sin embargo, esos vectores generalmente se acumulan en el hígado, reduciendo potencialmente el espectro de enfermedades fácilmente identificables. Se han realizado esfuerzos notables para optimizar los vectores de suministro de genes para transmitir transgenes a las poblaciones celulares deseadas. En su trabajo publicado el 6 de marzo en Molecular Therapy, Suh y sus colegas de la Universidad de Rice en Houston (TX, EE. UU.), desarrollaron un vector AAV activable por proteasa, llamado provenctor, que responde a la elevada actividad de proteasa extracelular que se encuentra comúnmente en microambientes de enfermedades cardíacas . En un modelo in vivo de infarto de miocardio, el provector puede administrar transgenes preferentemente a regiones del corazón dañado con alta actividad de metaloproteinasas de matriz, con una reducción concomitante en el suministro a muchos órganos fuera del objetivo, incluido el hígado.
Además, los riesgos de las tecnologías de punta y la rareza de la terapia génica para enfermedades hereditarias específicas son la fuente de varios desafíos bioéticos y financieros. Los efectos fuera del objetivo de las tecnologías actuales de edición del genoma siguen siendo una preocupación importante y un obstáculo para llevarlo a un entorno clínico con seguridad razonable y controlada. Incluso para la terapia génica aprobada, a la larga, el tratamiento podría causar síntomas adversos o daño a los órganos y otros efectos secundarios que aún no se han informado en los pacientes.
Por lo tanto, tanto los proveedores de atención médica como los pacientes deben equilibrar estos riesgos con el beneficio para la salud que proporciona la terapia génica, especialmente cuando se trata de tratar una enfermedad genética rara que podría tener el potencial de causar problemas graves durante varias décadas. Además, los altos costos de desarrollar tratamientos adaptados a un pequeño número de pacientes podrían hacer que algunas terapias genéticas sean excesivamente caras, y la cobertura del seguro podría ser difícil de obtener.
Para superar estos desafíos, todas las partes interesadas (formuladores de políticas, compañías farmacéuticas, investigadores científicos y proveedores de salud) deben trabajar juntas para garantizar que las terapias genéticas seguras, efectivas y asequibles estén disponibles para los pacientes que lo necesitan. Para los investigadores científicos, el desarrollo de los mejores métodos de entrega y la mejora de las tecnologías de edición del genoma conducirán a terapias genéticas más seguras, más efectivas y asequibles.
EBioMedicine espera publicar investigación traslacional de alta calidad en este frente. Para quienes padecen enfermedades hereditarias devastadoras y necesitan urgentemente tratamientos efectivos, la terapia génica sigue siendo una de las mejores promesas para la cura definitiva.
THE LANCET
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