La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria producida por la expansión de una región repetitiva del gen HTT, que lleva a la formación de una proteína mutante tóxica para las células nerviosas. Una de las características genéticas de la enfermedad de Huntington es que la presencia de la expansión patogénica en una de las dos copias del gen ya es suficiente para desarrollar la enfermedad. Esto se debe a que el efecto de la proteína mutante, que es degradada en pequeños fragmentos que se acumulan y comprometen la función de las neuronas, no puede ser compensado por la acción de la proteína normal.
Una aproximación terapéutica que ha sido abordada con éxito en animales 
modelo de la enfermedad es la reducción de proteína mutante mediante la utilización de oligonucleótidos dirigidos a su ARN mensajero. Los oligonucleótidos se unen al ARN mensajero de la versión mutante de la proteína y activan su degradación por la célula, por lo que el resultado final es la menor producción de proteína tóxica. Esta estrategia ha conseguido revertir diferentes síntomas de la enfermedad en ratones y no ha desencadenado efectos adversos al utilizarse en primates no humanos.
Confirmada su efectividad en modelos animales, quedaba por determinar si la aproximación podría resultar eficaz y, especialmente, si resultaba segura, en pacientes humanos. El reciente artículo publicado en New England Journal of Medicine acaba de publicar los primeros resultados obtenidos en un ensayo clínico en el que han participado 46 pacientes.
Los investigadores dividieron a los pacientes en cinco grupos diferentes: un grupo recibió placebo y los otros cuatro recibieron diferentes dosis de un fármaco basado en oligonucleótidos dirigidos a reducir la expresión de proteína huntingtina mutante. En total cada paciente recibió cuatro sesiones del tratamiento, denominado RG6042, consistente en una inyección de oligonucleótidos directa al fluido cerebroespinal, una cada cuatro semanas.
El primer objetivo del ensayo clínico era demostrar la seguridad de la terapia. En este sentido, los resultados son muy prometedores puesto que no se observó ningún evento adverso grave en los pacientes tratados con oligonucleótidos. Los únicos efectos negativos observados estuvieron relacionados con la inconveniencia de las inyecciones lumbares como método de administración.
En segundo lugar, los investigadores querían determinar diferentes características farmacocinéticas del tratamiento, relacionadas con los efectos de los oligonucleótidos y su concentración en el fluido espinal. En este caso, el equipo observó que se producía una reducción de proteína mutante en el fluido cerebroespinal dependiente de la concentración de tratamiento utilizada. Para las dosis más elevadas los investigadores observaron una reducción de la concentración de Huntingtina mutante de un 40% de media, llegando en algunos casos al 60%.
Ambos resultados, la seguridad del tratamiento y su efectividad para reducir los niveles de proteína huntingtina, resultan especialmente positivos y han resultado vitales para el diseño de un nuevo ensayo clínico dirigido a evaluar si el tratamiento resulta eficaz para reducir los síntomas en los pacientes. Para este nuevo ensayo los investigadores planean tratar y realizar el seguimiento de 660 pacientes a lo largo de dos años. El número elevado de pacientes, unido a la mayor duración del proyecto, permitirán obtener una idea más precisa y conclusiva de la efectividad de la terapia.
“Estamos muy emocionados de avanzar a un ensayo en fase 3 global patrocinado por F.Hoffmann-LaRoche, que ha licenciado la medicina, para ver si el tratamiento antisentido regular intratecal reduce la progresión clínica de la enfermedad”, señala Sarah Tabrizi, primera firmante del trabajo. “Este es un momento importante en la investigación clínica de pacientes con enfermedad de Huntington y familiares y estamos trabajando junto con la comunidad global para hacer posible este ensayo”.
Los resultados iniciales del ensayo ya finalizado fueron anunciados a finales de 2017 y pocos meses después la revista Science dedicó un reportaje a la primera paciente tratada, que declaró cierta mejoría en sus síntomas. La publicación de los resultados del ensayo en New England Journal of Medicine respalda la realización del nuevo ensayo a través de la revisión del trabajo por otros expertos científicos. “La publicación revisada por pares de estos emocionantes resultados del primer ensayo exitoso en reducir la huntingtina es un paso crucial que nos permite actualizarnos y solicitar la experiencia combinada de la comunidad global de investigadores en enfermedad de Huntington”, destaca Ed Wild, Director Asociado en el Centro de la Enfermedad de Huntington de la Universidad UCL y coautor del artículo.
Amparo Tolosa, Genotipia
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Fuente: http://bit.ly/31vMYPD
