Según un estudio en ratones, apuntar a la activación excesiva de las células inmunitarias llamadas neutrófilos y el estrés oxidativo asociado puede ser una estrategia terapéutica en pacientes con esclerosis múltiple (EM).
El estudio, «La deficiencia de Socs3 conduce a EAE dirigida por el cerebro a través de la activación mejorada de neutrófilos y la producción de ROS», se publicó en la revista JCI Insight.
Los neutrófilos son el tipo más común de glóbulos blancos, y son los primeros en responder a los antígenos extraños o la inflamación. En consecuencia, sus niveles aumentan en respuesta a infecciones y lesiones.
Los neutrófilos se han implicado en la EM y otras enfermedades autoinmunes, pero su función precisa no está del todo clara.
El trabajo previo en un modelo de ratón severo de EM, llamado encefalomielitis autoinmune experimental atípica (EAE), mostró que los procesos de la enfermedad son controlados por neutrófilos. Estos ratones suelen mostrar daños en el cerebelo, un área del cerebro con un papel importante en el control de la coordinación motora, el equilibrio y el habla.
Investigaciones anteriores también revelaron que una vía de señalización celular conocida como JAK / STAT está desregulada en la EM y en el modelo EAE, y que una molécula inflamatoria llamada factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF), clave para la maduración de los neutrófilos, es asociado con discapacidad, recaídas y carga de lesiones en pacientes con EM.
Ahora, un equipo de la Universidad de Alabama en Birmingham utilizó el modelo atípico de ratón EAE para estudiar el papel de los neutrófilos en la EM.
Para este propósito, se eliminó el gen Socs3 en los ratones, lo que llevó a una proteína STAT3 muy activa, uno de los componentes de la vía JAK / STAT, ya la infiltración de neutrófilos en el cerebelo. La activación exagerada de STAT3 se ha observado en células inmunes de pacientes con EM, y se correlaciona con la progresión de la enfermedad.
Los resultados mostraron que estos neutrófilos se activaron de manera anormal y produjeron niveles excesivos de especies reactivas de oxígeno (ROS): radicales libres que pueden dañar el ADN, los lípidos (grasas) y las proteínas. Los investigadores también encontraron la sobreactivación, según se evaluó mediante la expresión de marcadores de la superficie celular, y un mayor estrés oxidativo en los neutrófilos en respuesta al G-CSF.
Los enfoques que agotaron ROS o G-CSF retrasaron el inicio y redujeron la gravedad de la EAE atípica, mientras que también disminuyeron la infiltración de neutrófilos en el cerebelo en el pico de EAE. El agotamiento del G-CSF también disminuyó la pérdida de la capa protectora de las fibras nerviosas, llamada mielina, que generalmente se destruye en la EM.
Para evaluar las vías y proteínas de señalización más alteradas en los neutrófilos que carecen de Socs3, los investigadores analizaron posteriormente su ARN mensajero, producido a partir del ADN en la expresión génica, después de la estimulación con G-CSF. Más de 2.000 genes mostraron niveles diferenciales en comparación con los neutrófilos con Socs3, implicados en vías como las relacionadas con la activación y migración de los neutrófilos.
«Estos hallazgos contribuyen a nuestra comprensión de la patobiología de la EAE dirigida por el cerebro, y documentan el papel perjudicial de los neutrófilos en la neuroinflamación autoinmune», dijo Etty «Tika» Benveniste, PhD, y Hongwei Qin, PhD, PhD, autores del estudio. presione soltar.
La señalización celular alterada en los neutrófilos en este modelo de ratón «puede explicar el papel perjudicial de [G-CSF] en los pacientes [MS]», escribieron los científicos en el estudio. Los resultados también sugieren que «tanto [G-CSF] como los neutrófilos pueden ser dianas terapéuticas en la EM».
Jose Marques Lopes, PHD
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Fuente: http://bit.ly/2JOKyGh
