El enfoque ofrece un nuevo paradigma de tratamiento, aunque siguen existiendo obstáculos.
La terapia génica para la hemofilia está comenzando a llegar a la mayoría de edad y promete transformar la forma en que se tratan los pacientes con esta rara enfermedad de la sangre.
«Desde el principio, el concepto de terapia génica ha estado en la raíz de hacia dónde nos dirigimos en el tratamiento de la hemofilia», dijo a MedPage Today el Dr. Steven Pipe, de la Universidad de Michigan en Ann Arbor.
En general, los pacientes con hemofilia tienen un gen defectuoso que les hace carecer de las proteínas necesarias para la coagulación de la sangre: factor VIII en el caso de pacientes con hemofilia A o factor IX en el caso de la hemofilia B, señaló Pipe.
«En la era del ADN recombinante, hemos estado tomando una buena copia del gen del factor VIII y IX y colocándolo en las células, y haciendo copias recombinantes de la proteína de reemplazo del factor VIII o IX que los pacientes han estado infundiendo», dijo. «Ese tipo de terapia de reemplazo ha sido la base de cómo hemos tratado la hemofilia desde hace varias décadas».
Con la terapia génica, el concepto sigue siendo el mismo, explicó Pipe: «Si podemos obtener una buena copia del gen del factor VIII o IX en las propias células de los pacientes, podrían crear su propio factor VIII o IX y también mantener la estabilidad. niveles estatales. Y ese realmente ha sido un objetivo aspiracional: ver que esto suceda en la hemofilia «.
Desde un punto de vista de seguridad y eficacia, la plataforma de terapia génica que es claramente la más prometedora es el vector viral adenoasociado (AAV).
En un estudio histórico presentado en la reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de 2011 y publicado en el New England Journal of Medicine, Nathwani y sus colegas informaron que una infusión única del factor IX que expresa el vector de AAV condujo a aumentos sostenidos en el factor IX Producción en seis pacientes con hemofilia grave B.
Este enfoque «nos da la oportunidad de hacer la entrega de genes de manera específica al hígado», dijo Pipe. «Y los resultados de los ensayos clínicos en los últimos 10 años han demostrado que podemos hacerlo de manera segura, y podemos lograr niveles de [actividad de factor] que son transformadores para los pacientes desde una perspectiva de fenotipo».
Lo que quedó claro, agregó Pipe, fue que el éxito de la terapia génica surgiría de una asociación entre moléculas de bioingeniería y una plataforma de administración de terapia génica como el AAV.
Pipe es el investigador principal del estudio pivotal HOPE-B fase III de uniQure de AMT-061, una terapia génica basada en AAV en investigación que incorpora la variante del factor IX-Padua para el tratamiento de pacientes con hemofilia B grave y moderadamente grave.
El ensayo en curso de la fase I / II de la compañía de su primera generación de terapia génica basada en AAV, AMT-160, consiste en un vector AAV5 que lleva un casete de genes con el gen estándar del factor IX de tipo salvaje.
Mientras que el ensayo anterior ha tenido éxito, Pipe observó que al sustituir la variante Padua de bioingeniería, que genera una forma hiperactiva de factor IX, por el gen del factor IX de tipo salvaje, los investigadores han podido alcanzar niveles de factor IX del 25%. a 50% de lo normal con AMT-061, en comparación con niveles de 5% a 10% con AMT-060.
Otra terapia génica para la hemofilia B, SPK-9001, está siendo desarrollada por Spark Therapeutics y Pfizer y se basa en la variante Padua. La terapia ha demostrado ser efectiva para reducir el sangrado y las infusiones de factor IX en la fase I / II y ahora se encuentra en la fase III de pruebas.
«Tuvimos una expresión sostenida del factor IX, un promedio del 35% para 15 pacientes con hemofilia B», dijo el investigador principal Lindsey George, MD, del Hospital de Niños de Filadelfia. «Desde un punto de vista de seguridad, no hubo grandes preocupaciones de seguridad ni eventos adversos».
«Sabemos con la hemofilia que el fenotipo clínico está estrechamente relacionado con la actividad de su factor, por lo que con niveles medios de 35% no nos sorprendió ver una alteración dramática del fenotipo en los pacientes», dijo a MedPage Today, señalando que hubo casi una resolución completa del sangrado, con un paciente que tuvo un evento de sangrado que se redujo notablemente desde su punto de referencia.
«Y luego, en ese mismo sentido, se ha eliminado virtualmente el requisito del uso de factores, que es el estándar tradicional de atención para la hemofilia», dijo George. «Por lo tanto, la eficacia ha sido particularmente sorprendente».
«Esta asociación entre estas moléculas de bioingeniería y la plataforma AAV está demostrando ser muy exitosa», dijo Pipe. «Y estamos viendo que sucede lo mismo con el factor VIII».
George también es el investigador principal del ensayo SPK-8011 fase I / II de Spark para la hemofilia A, para el cual se informaron datos preliminares en la reunión de la ASH de 2018.
Señaló que no surgieron problemas de seguridad en el ensayo y que a partir de los datos preliminares de eficacia, incluso la expresión de una cantidad modesta de resultados de factores es una «mejora realmente impresionante en el fenotipo clínico», similar a lo que se ha visto en la hemofilia Estudio b
Con estos avances en la terapia génica, ¿es demasiado pronto para hablar de una cura para la hemofilia?
«Siempre me pone nervioso decir ‘cura clínica'», dijo George, quien señaló que los investigadores aún no tienen información sobre la duración de la expresión en pacientes tratados con estas terapias. Pero agregó que los hombres del primer ensayo exitoso de hemofilia B han tenido una expresión estable durante aproximadamente 10 años, y esta duración de la expresión también se ha observado en modelos de animales grandes.
«Es razonable predecir que tendrá alguna expresión sostenida de la terapia durante toda su vida adulta, pero garantizar que su nivel de factor sea de X por ciento durante toda su vida es donde está el signo de interrogación», dijo.
Sin embargo, ella notó que los hombres en ese ensayo de hemofilia no han tenido eventos de sangrado y no han tenido que usar el factor. «Desde un punto de vista clínico, realmente no han tenido ninguna manifestación de su hemofilia, así que supongo que podría caracterizar eso como una cura fenotípica», dijo. «Pero creo que necesitamos más tiempo antes de poder decir eso con total confianza».
Pipe también señaló que los investigadores están trabajando en diferentes iteraciones de AAV, «lo que nos dará algunas opciones necesarias relacionadas con la elegibilidad de los pacientes».
La elegibilidad para la terapia génica es una barrera potencial para los pacientes con hemofilia porque los AAV son virus que pueden producir una respuesta inmune en los pacientes, tal vez en la mitad de los pacientes.
«Con algo de ingeniería adicional, algunas empresas han podido reducir las fallas en la pantalla para los ensayos clínicos, reduciéndolos del 25% al 30%», dijo Pipe. «Eso sigue siendo un deterioro decepcionante para la inscripción en ensayos clínicos. Por eso nos emociona ver que se están desarrollando múltiples plataformas de cápside en la comunidad de investigación, porque anticipamos que vamos a necesitar múltiples versiones de estos vectores de AAV para maximizar la elegibilidad de los pacientes». «
En cuanto a la eventual comercialización de un producto de terapia génica, George predijo que es probable que haya un producto con licencia disponible dentro de 2 a 5 años. «Supongo que habrá muchos productos con licencia para la hemofilia A y B que con el tiempo realmente tendrán el potencial de alterar el paradigma de cómo tratamos a los pacientes con hemofilia», dijo.
Mike bassett
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Fuente: http://bit.ly/2HisRh4
