La trazodona, aprobada para el tratamiento de la depresión, se mostró prometedora en modelos de ratones en un estudio que examinó cómo bloquear la proteína que se considera responsable de la esclerosis lateral amiotrófica hereditaria (ELA), según un nuevo informe.
Investigadores de la Universidad Thomas Jefferson en Filadelfia analizaron si los diferentes estresores celulares promueven las expansiones de C9orf72, la causa genética más común de la ELA y la demencia frontotemporal (FTD). El código de ADN repetido en las células cerebrales lleva copias de C9orf72, que luego produce las proteínas tóxicas asociadas con la ELA.
Específicamente, los investigadores probaron qué causó que las secuencias toxificaran y produjeran la proteína y sospecharon que varios factores estresantes eran el desencadenante. También probaron varios agentes que hacen que las neuronas activen las respuestas al estrés.
Encontraron que muchos de estos agentes iniciaron la producción de la proteína tóxica. El equipo también demostró que la sobreexcitación neuronal, como lo que sucede durante una convulsión, también desencadenó la producción de proteínas. Estos factores estresantes celulares y la sobreexcitación convergen en lo que los autores del estudio denominaron respuesta de estrés integrada.
El equipo observó que es difícil comenzar esta respuesta integrada al estrés una vez que comienza a producir las proteínas tóxicas. Un examen más detallado de este proceso también permitió a los investigadores probar qué métodos podrían bloquear la respuesta.
Probaron la trazodona, un medicamento conocido por su capacidad para interactuar con partes de la respuesta integrada al estrés. Encontraron que la trazodona bloqueaba la producción de la proteína tóxica en un modelo celular que contiene las mutaciones repetidas de C9orf72.
«Este es un importante paso adelante en nuestro enfoque de colaboración», dijo la coautora del estudio Piera Pasinelli, PhD, en un comunicado de prensa. «Trabajar juntos nos permitió acelerar el proceso de investigación desde la identificación del» estrés patógeno «hasta probar un medicamento potencialmente útil. La ALS es una enfermedad compleja y heterogénea que necesita este enfoque de colaboración, con cada laboratorio aportando su propia experiencia, para llenar los vacíos y armar este complejo rompecabezas de una manera sistemática y eficiente «.
El siguiente paso para los investigadores es ampliar su investigación y detectar otras moléculas que puedan mostrar una respuesta mejor que la trazodona, como el dibenzoilmetano aprobado por la FDA. Ambos medicamentos atraviesan la barrera hematoencefálica, tienen poca toxicidad, se utilizaron previamente para el tratamiento de la depresión y se reutilizaron como medicamentos contra el Alzheimer y para el tratamiento de otras enfermedades.
El equipo cree que su trabajo «proporciona los primeros resultados para nuevas vías terapéuticas para mejorar la producción de polipéptidos tóxicos causada por la traducción no dependiente de AGA de las expansiones de repetición de nucleótidos (NRE, por sus siglas en inglés), que es un mecanismo patógeno propuesto identificado para una serie de trastornos neurológicos o neuromusculares. Trastornos «, escribieron.
«Comprender qué desencadena la producción de proteínas tóxicas nos ayudó a concentrarnos en medicamentos que podrían bloquearlos en pruebas de laboratorio», agregó el coautor principal Aaron Haeusler, PhD.
Rachel Lutz
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Fuente: http://bit.ly/2DWoG7L
