Alemania:
La hipotricosis simple (HS) o hipotricosis hereditaria simple (HSS) es el tipo de alopecia monogénica más común. Provoca la progresiva pérdida del cabello desde la infancia, comenzando en el cuero cabelludo y extendiéndose al resto del cuerpo. A pesar de que se conocen una decena de genes asociados a este fenotipo, casi el 50% de los casos tiene una causa desconocida.
El equipo de investigación alemán se centró en buscar otras causas genéticas de la hipotricosis simple mediante la secuenciación del exoma completode individuos procedentes de tres familias no emparentadas entre sí y de orígenes diferentes. En estas familias la alopecia presentaba una herencia potencialmente autosómica recesiva.
Los resultados señalaron cinco mutaciones en el gen para la lanosterol sintasa (LSS). Este gen codifica para una enzima clave en la ruta de biosíntesis de colesterol, transformando el 2,3- oxidoescualeno en lanosterol. Sin embargo, los individuos estudiados no presentaron niveles plasmáticos anormales de colesterol, lo que se puede explicar porque el colesterol plasmático está altamente regulado mediante diversos mecanismos fisiológicos y la cantidad ingerida en la dieta puede ser suficiente para mantener una concentración en sangre adecuada. Por el contrario, aquellos tejidos donde la ruta del colesterol forma parte de la fisiología básica de la célula las alteraciones genéticas tienen consecuencias directas, como es el caso de las células del folículo piloso.
De las cinco alteraciones identificadas en el gen de la lanosterol sintasa los investigadores encontraron cuatro mutaciones de cambio de aminoácido y una mutación sin sentido, en la que un codón de parada repentino produce una proteína incompleta. Las cuatro mutaciones de cambio de aminoácido se encuentran en posiciones muy conservadas evolutivamente, lo que hacía sospechar de su patogenicidad. Más tarde la cristalografía de rayos X confirmó que se encontraban en zonas tan importantes para la correcta funcionalidad de la enzima como son el sitio activo, la interfaz de acoplamiento al retículo endoplasmático o la región de contacto con el sustrato.
Los investigadores continuaron el artículo estudiando los efectos estructurales y funcionales de estas mutaciones en la célula. Para ello, primero comprobaron la presencia de la lanosterol sintasa en los diferentes tipos celulares de la piel y concluyeron que su expresión es ubíqua. A continuación modificaron queratinocitos de la línea HaCaT con vectores portadores de las contrucciones del gen LSS en su forma no mutada y con las cincos alteraciones respectivamente.
Estos ensayos indicaron que los niveles de lanosterol sintasa únicamente son significativamente menores para la línea portadora de la mutación sin sentido. Los autores del artículo también estudiaron la localización celular de LSS y observaron que mientras en el grupo control se encuentra principalmente en la membrana retículo endoplasmático, en las líneas con la mutación de cambio de aminoácido la proteína LSS está dispersa por el citosol y la membrana del retículo endoplasmático. En las células portadoras de la mutación sin sentido no se detectó ninguna señal específica de LSS.
Estos resultados sugieren que la alopecia en estos individuos puede estar provocada por la ausencia o incorrecta localización de la lanosterol sintasa. “Todavía no podemos confirmar por qué ocurre la caída del pelo” afirma María-Teresa Romano, autora del artículo. “Es como si el desplazamiento de la LSS del retículo endoplasmático desencadenara el fallo”. Quizás la incorrecta interacción de LSS con otras proteínas o la acumulación de intermediarios de la ruta también formen parte de la explicación fisiológica a esta situación. Por otro lado, experiencias anteriores señalan como posible causa la toxicidad celular desencadenada por alteraciones en el funcionamiento de las proteínas Hedgehog y Wnt.
Este estudio no es el primero que indica mutaciones en el gen LSS. Anteriormente, un laboratorio China había señalado su relación con defectos de tipo cataratas en la lente ocular . Comparando los resultados de ambos grupos, los autores del artículo propusieron que quizás los cambios en la región amino terminal son los que repercuten en la pérdida de pelo, mientras que los de la región caboxilo provocan anomalías oculares.
Existen también otras investigaciones previas que denotan la relación entre las rutas del colesterol y el mantenimiento del cabello. Por ejemplo, la familia de fármacos más extendida para controlar los altos niveles de colesterol son las estatinas, inhibidoras del primer paso de la biosíntesis de colesterol. Se ha comprobado que una exposición prolongada a este tratamiento está relacionado con signos de alopecia.
Además, este estudio aporta potenciales soluciones al problema de los altos niveles de colesterol plasmático. Existe una necesidad sanitaria de encontrar tratamientos farmacológicos alternativos a las estatinas, y el equipo de la presente investigación asegura que la lanosterol sintasa puede ser tenida en cuenta como posible diana farmacológica.
Por último, los investigadores afirman que estos resultados también son de gran utilidad en la mejora del tratamiento de la alopecia, ya que arrojan luz sobre los procesos fisiológicos y las enzimas esenciales de las células implicadas. “El mejor conocimiento de las causas de la enfermedad puede hacer posible que en el futuro encontremos nuevas aproximaciones al tratamiento de la caída del pelo”, afirma la directora el trabajo, Regina C. Betz. Este tipo de investigaciones también aportan beneficios a los pacientes, que ahora conocen mejor las causas y consecuencias de su condición. “Aquellos afectados de hipotricosis simple sólo tienen que lidiar con la pérdida del pelo. Esto es molesto, pero el resto de órganos no están afectados” afirma la profesora.
Artículos relacionados: alopecia, investigación, estatinas
Autor: Elena Juan Andrés
Fuente: Genética Médica News https://goo.gl/7mG5Tm
