Estados Unidos:
La enfermedad de Huntington, el síndrome del X frágil, la distrofia miotónica y diversas ataxias espinocerebelosas comparten un origen molecular común: están causadas por la expansión anómala de fragmentos de ADN repetitivos. Así, por ejemplo, el síndrome del X frágil se produce por la expansión de un fragmento del gen FMR1 que normalmente contiene entre 5 y 40 repeticiones del triplete CGG pero que en los pacientes presenta más de 200 repeticiones CGG. La expansión del triplete inactiva el gen e impide que se produzca proteína normal lo que afecta al funcionamiento del sistema nervioso y da lugar a la enfermedad.
En el genoma humano existen miles de repeticiones en tándem como aquellas que pueden causar enfermedades. Sin embargo, no todas son susceptibles de sufrir una expansión patológica. ¿Por qué unas repeticiones en tándem se mantienen estables y otras muestran una gran inestabilidad que puede llegar a afectar al funcionamiento de las células? Las repeticiones en tándem relacionadas con enfermedades son muy diferentes entre sí, en secuencia, longitud o posición de la repetición en los genes donde se encuentran. ¿Tienen algo en común más allá de su inestabilidad?
Un equipo de investigadores de la Universidad de Pennsilvania acaba de descubrir una característica común para las repeticiones cortas de fragmentos de ADN en tándem relacionadas con enfermedades que da respuesta a estas preguntas: se localizan en los límites que separan dominios físicos en el ADN y pueden alterar la estructura tridimensional de la cromatina.
Los investigadores analizaron los patrones de plegamiento del ADN y cómo interaccionan físicamente unas regiones del genoma con otras y dibujaron un mapa en el que situaron las diferentes regiones repetitivas en tándem conocidas. Al seleccionar aquellas regiones con repeticiones en tándem que están asociadas a enfermedades el equipo observó que no se encontraban distribuidas al azar sino que la mayoría de ellas se encontraban en los límites de regiones con alta interacción entre sí, conocidas como dominios topológicos del ADN o TADs. Las regiones con repeticiones en tándem no relacionadas con enfermedades, por el contrario, no mostraban esa preferencia.
Además, el equipo encontró que los límites donde se localizan las repeticiones en tándem asociadas a enfermedades se caracterizan por tener una elevada densidad de islas CpG. Estas zonas ricas en CG y por lo tanto susceptibles de ser metiladas, son objeto de uno de los principales mecanismos de regulación de la expresión génica. Por esta razón, los investigadores plantean que las expansiones anómalas de repeticiones en tándem podrían estar asociadas tanto a alteraciones en la regulación epigenética como en la estructura del ADN.
Por último, para tener una visión más precisa de lo que ocurre en las enfermedades causadas por expansiones de repeticiones del ADN, el equipo analizó lo que ocurre en células de la sangre y en tejido cerebral de pacientes con síndrome de X Frágil. Al comparar con células de familiares sin la enfermedad, los investigadores encontraron que la expansión del triplete CGG que ocurre en los pacientes altera la topología del ADN y lleva a que desaparezca uno de los límites entre dominios del ADN.
Los resultados del trabajo ofrecen una nueva visión de las enfermedades causadas por expansiones de repeticiones del ADN. Sitúan a las mutaciones dinámicas responsables en localizaciones concretas del genoma, que pueden tener relevancia a nivel funcional más allá del gen cuya expresión alteran.
Sin embargo, una cuestión que queda sin resolver es la relación de causa y efecto entre las repeticiones en tándem inestables y la alteración entre los límites de dominios topológicos del ADN. Es decir, saber si los límites entre dominios del ADN crean un ambiente en el que el genoma sea más susceptible a que haya repeticiones inestables o si son las propias repeticiones las que determinan la presencia del dominio. Esta pregunta será evaluada en estudios futuros del equipo.
“Tenemos muchas ganas de examinar si y cómo el plegamiento erróneo del genoma tridimensional en el síndrome del X frágil está relacionado de forma causal con el silenciamiento de la expresión del gen en esta enfermedad”, ha señalado Jennifer Phillips-Cremins, profesora en el Departamento de Bioingeniería de la Universidad de Pennsilvania y directora del trabajo. “Los estudios mecanísticos se han enfocado principalmente en el ADN linear hasta ahora, pero ahora podemos añadir una tercera dimensión para entender las bases genéticas fundamentales de las enfermedades por expansiones de repeticiones del ADN”.
Artículos relacionados: enfermedad de Huntington, síndrome del X frágil, distrofia miotónica, adn
Autor: Amparo Tolosa
Fuente: Genética Médica News https://goo.gl/a8A6vH
