Estados Unidos:
Krista Rossi
Investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard han comenzado a
definir la difícil relación entre el envejecimiento y las enfermedades
neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la
demencia frontotemporal (FTD), que comparten factores de riesgo
genéticos.
El equipo descubrió que el envejecimiento facilita la activación de RIPK1 al reducir la expresión de TAK1, lo que indica que el envejecimiento favorece los factores de riesgo genéticos predispuestos para ELA y FTD. Con el enlace molecular identificado, los investigadores también han proporcionado nuevos objetivos para futuras terapias neurodegenerativas.
«Mi laboratorio ha estado estudiando el papel de RIPK1 en la mediación de la neuroinflamación y la neurodegeneración durante más de 20 años», dijo el investigador del estudio Junying Yuan, PhD, Harvard Medical School, a Rare Disease Report®. «La pregunta, cómo el envejecimiento promueve la activación de RIPK1 para mediar en la neurodegeneración, también ha estado en mi mente durante 20 años. Estoy tan contento de que ahora tengamos esta primera idea de esta pregunta «.
Dado que la pérdida parcial de la función de TBK1 es una causa genética importante para la comorbilidad de ALS y FTD, el Dr. Yuan y su equipo de Harvard buscaron investigar cómo la pérdida de función de TBK1 contribuye a la neurodegeneración dependiente de la edad. En estudios previos, el Dr. Yuan y sus colegas demostraron la participación de TBK1 en una forma de muerte celular programada y en neuroinflamación en enfermedades neurodegenerativas.
Al crear y utilizar modelos de ratones que contenían solo 1 copia funcional del gen que produce TBK1, la Dra. Yuang y su equipo descubrieron que al bloquear la actividad de RIPK1, los ratones sin TBK1 podían sobrevivir al nacimiento y convertirse en adultos sanos. El equipo también descubrió que durante el desarrollo embrionario, TBK1 normalmente inhibe la actividad de RIPK1.
Debido a sus hallazgos, el equipo decidió investigar otra proteína, TAK1, ya que se sabe que inhibe la función de RIPK1. Tras el análisis de la expresión de TAK1 en cerebros humanos, el equipo descubrió que, con la edad, la expresión de TAK1 disminuye significativamente. Se observó que la expresión de TAK1 disminuía aún más en los cerebros de los pacientes con ELA en comparación con aquellos sin la condición que tenían una edad similar.
El Dr. Yuan y su equipo también evaluaron la interacción entre la pérdida parcial de TBK1 y TAK1 y el envejecimiento modificando a los ratones para que expresen la mitad de la cantidad habitual de TBK1 y la mitad de la cantidad habitual de TAK1 en su microglía. Tras un análisis posterior, se observaron deficiencias motrices, debilidad de las extremidades posteriores, comportamiento similar a la ansiedad en nuevos entornos y cambios en la química cerebral en los ratones, todos los rasgos asociados con ALS y FTD. También se observó que los ratones tenían una mayor disfunción de la neurona motora, muerte celular y una reducción en el número de neuronas en el cerebro.
Sin embargo, cuando se inhibió la actividad de RIPK1 independientemente de TBK1 y TAK1, se observó una reversión en los síntomas.
Los investigadores concluyeron que la supresión de la actividad de RIPK1 probablemente se deba a un esfuerzo conjunto entre TAK1 y TBK1; parece que si TAK1 o TBK1 «no» inhiben la actividad de RIPK1, pueden compensarse entre sí. Sin embargo, si ambos comienzan a fallar, la actividad de RIPK1 aumenta, lo que puede provocar la muerte celular y la neuroinflamación.
El Dr. Yuan postuló que esta puede ser la razón por la cual los individuos con mutaciones TBK1 no desarrollan ALS y FTD hasta que envejecen, cuando los niveles de TAK1 disminuyen con la edad, en una declaración reciente.
«El envejecimiento es el mayor factor de riesgo de enfermedades neurodegenerativas», agregó. «Sin embargo, el mecanismo por el cual el envejecimiento actúa para promover la neurodegeneración no está claro. Este documento proporciona la primera información sobre el mecanismo molecular por el cual el envejecimiento del cerebro humano interactúa con factores de riesgo genéticos para promover el inicio de la neurodegeneración «.
Varios ensayos clínicos que evalúan la seguridad y eficacia de los medicamentos que bloquean la actividad de RIPK1 en enfermedades inflamatorias crónicas y neurodegenerativas están en proceso gracias a los nuevos datos de su equipo, agregó el Dr. Yuan.
«Vamos a probar nuestros hallazgos, es decir, la baja regulación de TAK1, en una variedad de modelos animales de neurodegeneración», dijo el Dr. Yuan. «Nuestro hallazgo apoya el desarrollo de inhibidores de RIPK1 en una variedad de enfermedades neurodegenerativas humanas. Denali Therapeutics, que obtuvo la licencia de nuestros inhibidores de RIPK1, ha avanzado un inhibidor de RIPK1 en un estudio clínico humano de fase 1 para [el desarrollo de] un nuevo fármaco para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la ELA «.
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Fuente: https://goo.gl/7itAe5
