Alemania:
Krista Rossi
Un mecanismo capaz de bloquear la acumulación de agregados de proteína
toxina responsables de la neurodegeneración en la enfermedad de
Huntington ha sido identificado por investigadores del Clúster de
Excelencia para la Investigación del Envejecimiento de la Universidad de
Colonia (CECAD).
Al examinar los mecanismos subyacentes de la enfermedad rara, los investigadores pudieron identificar una proteína, denominada UBR5, una ubiquitina ligasa que sirve como mecanismo de protección para las células y estimula la degradación de la huntingtina mutante.
Para el estudio, publicado en la revista Nature Communications, el equipo de investigación utilizó células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes con la enfermedad de Huntington, que pueden someterse a autorenovación ilimitada mientras mantienen su capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula, como neuronas ; iPSCs exhiben una sorprendente capacidad para evitar la agregación tóxica de la huntingtina (HTT) polyQ-expandida, la proteína mutante que subyace a la enfermedad de Huntington. Aunque los iPSC expresan el gen mutante responsable de la enfermedad, no se encontraron agregados.
Para su estudio, los investigadores examinaron iPSCs inmorales de pacientes y neuronas derivadas para evaluar cualquier diferencia en su capacidad para evitar la agregación de HTT mutante. Los investigadores encontraron que la huntingtina puede ser degradada por el proteasoma, un sistema de eliminación celular. Cuando se trata de neuronas, el sistema es defectuoso y conduce a la agregación de HTT mutante.
Se observó que los iPSCs exhiben altos niveles de UBR5; el equipo descubrió que la sobreexpresión de UBR5 acelera la degradación de la huntingtina en las células.
Sabiendo esto, el equipo decidió evaluar más a fondo el papel de UBR5 en la regulación del HTT mutante. Cuando los investigadores redujeron los niveles de UBR5 en iPSCs, observaron un aumento en las proteínas agregadas, lo que los autores del documento describieron como un descubrimiento «sorprendente». Cuando probaron para ver si UBR5 controla la agregación de HTT mutante en modelos de invertebrados, descubrieron que la desregulación de UBR5 aceleraba significativamente la agregación y la neurotoxicidad.
«Además de los niveles de HTT, la expresión de UBR5 mejorada intrínseca determina la proteostasis global de iPSCs, lo que impide la agregación de proteínas mal plegadas derivadas del metabolismo normal», escriben los autores del estudio. Como tal, el equipo concluyó que UBR5 es un modulador de la proteostasis súper vigilante de iPSCs.
«Los resultados de nuestro estudio muestran que la ubiquitina ligasa U3 UBR5 participa en la agregación de huntingtina en la enfermedad de Huntington», dijo Isabel Sáez-Martínez, autora del estudio, CECAD, a Rare Disease Report ®. «Mostramos que UBR5 promueve la degradación de la huntingtina a través del proteosoma, que, a su vez, también previene la acumulación de agregados en humanos-iPSCs. Estos hallazgos descubren a un nuevo jugador involucrado en la enfermedad de Huntington, que amplía nuestro conocimiento sobre la enfermedad y ayuda a encontrar nuevos objetivos terapéuticos «.
El Dr. Sáez-Martínez agregó que el equipo no hará un seguimiento de este proyecto en su laboratorio de investigación ya que el estudiante que lidera el proyecto está a punto de graduarse. Sin embargo, han cargado sus datos en un Consorcio público (Consorcio ProteomeXchange a través del repositorio de socios PRIDE con el identificador de conjunto de datos PXD009803) para que la comunidad científica pueda expandirlo.
«Algunas de las preguntas que quedan sin respuesta son si la interacción entre UBR5 y huntingtina es una interacción directa y, de ser así, qué lisina sería la ubiquitinada por UBR5», dijo. «Además, aunque no pudimos encontrar ningún efecto de UBR5 en otras enfermedades de poliglutamina, como la enfermedad de Joseph-Machado, UBR5 podría estar actuando sobre otras enfermedades relacionadas con agregados, y por lo tanto, podría ser importante no solo para la enfermedad de Huntington, sino también para una amplia gama de otras enfermedades neurodegenerativas «.
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Fuente: https://goo.gl/p7bSnt
