Krista Rossi
Investigadores del Instituto Broad del MIT y del Hospital General de Harvard y Massachusetts (MGH) han descubierto un raro tipo de célula en el tejido de las vías respiratorias que parece ser un actor clave en la biología de la fibrosis quística.
El descubrimiento de la célula, Foxi1 + ionocito pulmonar, establece el marco para una nueva narrativa celular para la rara enfermedad neurodegenerativa y ofrece una visión crítica de la base genética subyacente de la enfermedad. Al explicar el papel clave de la célula rara en la biología de la enfermedad, los investigadores proporcionan información adicional que puede utilizarse para informar el desarrollo de terapias de fibrosis quística específicas.
«Hemos descubierto una distribución completa de tipos de células que parecen ser funcionalmente relevantes», dijo Jayaraj Rajagopal, MD, quien también es profesor en la Facultad de Medicina de Harvard y miembro principal de la facultad del Harvard Stem Cell Institute, en un comunicado reciente. . «Además, los genes asociados con enfermedades pulmonares complejas ahora se pueden vincular a células específicas que hemos caracterizado. Los datos están empezando a cambiar la forma en que pensamos sobre las enfermedades pulmonares como la fibrosis quística».
En un esfuerzo por comprender mejor qué es lo que falla en las funciones biológicas subyacentes de la enfermedad rara, los equipos de MIT y MGH usaron la secuenciación de ARN de una sola célula para analizar decenas de miles de células de las vías respiratorias en modelos de ratón, trazando las ubicaciones físicas de los tipos de células y mapeo de un «atlas» celular del tejido. Para supervisar el desarrollo de los tipos de células de sus progenitores en la vía aérea del ratón, el equipo también creó un nuevo método denominado pulse-seq, que combina scRNA-seq con trazado de linaje. A través de este método, los investigadores pudieron demostrar que las células progenitoras basales recargan de forma continua y directa células de penacho, neuroendocrinas e ionocitos. Los hallazgos fueron validados aún más en tejido humano.
«Con la tecnología de secuenciación de células individuales y los esfuerzos dedicados para mapear tipos de células en diferentes tejidos, estamos haciendo nuevos descubrimientos, nuevas células que no sabíamos que existían, subtipos celulares que son raros o no han sido notados antes, incluso en sistemas que se han estudiado durante décadas «, dijo Aviv Regev, PhD, director del Observatorio Celular de Klarman en el Instituto Broad, profesor de biología en el MIT, y un investigador del HHMI, supervisó la investigación. «Y para algunos de estos, comprenderlos y caracterizarlos arroja nueva luz inmediatamente sobre lo que está sucediendo dentro del tejido».
Los investigadores observaron que, en comparación con otras células conocidas en el conjunto de datos, 1 tipo de célula extremadamente rara que constituía menos del 1% de la población de células en ratones y humanos parecía ser radicalmente diferente. Debido al hecho de que el patrón de expresión génica de esta célula era similar al de los ionocitos, que son células especializadas que controlan el transporte iónico y la hidratación en las agallas y la piel de rana, el equipo denominó a la célula «ionocito pulmonar».
El equipo documentó que estos ionocitos expresaban el gen CFTR a niveles más altos que cualquier otro tipo de célula, lo cual es importante porque cuando el gen CFTR está mutado, la fibrosis quística se produce en humanos. Además, el gen CFTR es crucial para la función de la vía aérea. Mientras que los médicos e investigadores previamente creían que CFTR se expresaba regularmente en niveles bajos en células ciliadas, estos nuevos datos sugieren que la mayoría de la expresión de CFTR ocurre en solo unas pocas células, células que hasta ahora no se sabía que existían.
«[El
descubrimiento de las células de ionocitos Foxi1 + pulmonares] tiene
que cambiar la forma en que pensamos sobre lo que está mal en esta
enfermedad», dijo el Dr. Rajagopal en una cita exclusiva del Informe de
Enfermedades RarasÒ. «¿Cómo podría un tipo de célula raro tener un impacto tan grande? Además,
si queremos curar la enfermedad, tendremos que arreglar este tipo de
célula en particular, hacer más de eso o hacer ambas cosas. Afortunadamente,
el ionocito expresará otras proteínas diana de valor terapéutico, pero
la implicación más obvia es que replantea la forma en que debemos pensar
acerca de los enfoques de la terapia génica curativa. Estoy seguro de que los biólogos de fibrosis quística encontrarán
muchas cosas más interesantes que considerar basándose en su experiencia
más profunda «.
Con
estos datos, el equipo cree que también puede haber implicaciones
sustanciales para desarrollar terapias de fibrosis quística específicas,
como la terapia génica que corrige una mutación en CFTR. Sin
embargo, tal tratamiento necesitaría ser entregado a las células
correctas, y, como tal, un «atlas celular» del tejido podría
proporcionar un «mapa de referencia» para guiar ese proceso. Los investigadores pudieron identificar otros genes asociados a la enfermedad que se expresaron en la vía aérea.
Usando el ensayo de pulso-seq, los equipos pudieron rastrear cómo se desarrollan las nuevas células y subtipos en la vía aérea del ratón. Encontraron que las células basales sirven como el progenitor común, y muchas de las células maduras en la vía aérea surgen de estas células. También descubrieron lo que llamaron «montículos», que son estructuras celulares que sirven como zonas únicas de renovación celular rápida. Antes de esta investigación, estas estructuras no se describían anteriormente en la literatura; como tal, su función no se entiende bien. Los hallazgos amplían la comprensión científica y clínica de la biología pulmonar, con amplias implicaciones para todas las enfermedades de las vías respiratorias, no solo la fibrosis quística.
«El atlas que hemos creado ya está empezando a cambiar drásticamente nuestra comprensión de las vías respiratorias y la biología pulmonar», agregó el Dr. Regev. «Y, para este y otros sistemas de órganos que se estudian a nivel de célula única, tendremos que abarcar todo lo que sabemos además de esta nueva diversidad celular para comprender la salud humana y las enfermedades».
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Fuente: https://goo.gl/485ysJ
