La amiloidosis transtiretina es un desorden progresivo caracterizado por la acumulación de la proteína amiloide trasntiretina en diferentes tejidos del organismo, en forma de depósitos que pueden llevar a fallos en la función de los órganos y en último término, a la muerte. Esta enfermedad hereditaria se transmite con patrón de herencia autosómico dominante y está causada por la presencia de mutaciones en el gen TTR, responsable de codificar la proteína amiloide transtiretina.
En la actualidad no existe una cura definitiva para la enfermedad. Puesto que el hígado es la principal fuente de proteína transtiretina, el trasplante de hígado es la única forma de prevenir la producción de proteína anómala. Otra aproximación es utilizar compuestos que estabilicen la estructura de la transtiretina. No obstante, estas aproximaciones no funcionan en todos los pacientes, lo que hace necesario investigar otras posibilidades terapéuticas.
Los dos nuevos trabajos plantean dos estrategias basadas en ARN para inhibir la producción de transtiretina en el hígado. Ambas terapias utilizan moléculas de ARN que interaccionan con el ARN mensajero del gen defectuoso e inducen su degradación, impidiendo que se traduzca en una proteína insoluble que se acumula de forma tóxica en las células.
El primero de los estudios evalúa la capacidad del patisiran, un ARN de interferencia dirigido contra el gen de la transtiretina. Este agente ya había mostrado su efectividad para reducir los niveles de proteína en controles y algunos pacientes, pero todavía no había sido evaluado en una muestra con un número elevado de pacientes. El trabajo muestra los resultados de un ensayo en fase 3 en el que participaron 225 pacientes. De forma aleatoria los pacientes se separaron en dos grupos: 148 fueron tratados con patisiran y 77 con un placebo. Dieciocho meses tras el tratamiento, los investigadores observaron múltiples mejoras en los síntomas clínicos de la enfermedad así como en la calidad de vida de los pacientes.
El segundo estudio también muestra los resultados de un ensayo clínico en fase 3 en el que, en este caso, se evalúa la efectividad terapéutica del inotersen en pacientes adultos con amiloidosis transtiretina que presentan polineuropatía. El inotersen es un oligonucleótido antisentido dirigido contra el gen TTR que inhibe la producción de transtiretina. Al igual que con el patisiran, estudios previos habían mostrado que el inotersen reduce los niveles de transtiretina en sangre en personas control pero su seguridad y eficacia no habían sido evaluadas todavía en pacientes.
Los investigadores llevaron a cabo un ensayo clínico en el que participaron 172 pacientes, divididos aleatoriamente en dos grupos: uno de 112 personas, a las que se administró subcutáneamente al menos una dosis de inotersen y uno de 60 participantes a los que se administró placebo. Tras 15 meses de tratamiento los investigadores concluyeron que el inotersen beneficia a los pacientes con amiloidosis transtiretina con polineuropatía.
La presencia de mutaciones en el gen que codifica para la proteína transtiretina puede llevar a la formación de agregados tóxicos de esta proteína que comprometen seriamente la salud. Imagen: Agregados de transtiretina amiloide (RCSB PDB 6c3t, visualizada con QuteMol).
En ambos trabajos participan múltiples centros hospitalarios internacionales, lo que refleja el panorama actual de estudio y búsqueda de tratamientos de las enfermedades raras como la amiloidosis transtiretina hereditaria. La baja frecuencia de estas enfermedades exige coordinar pacientes de diferentes ciudades o países, para obtener los números necesarios para llevar a cabo ensayos con suficiente poder estadístico.
Los dos artículos presentan resultados de ensayos clínicos en fase 3, destinados a evaluar la seguridad del tratamiento, monitorizar las reacciones adversas y determinar si existe un beneficio para los pacientes. Los investigadores detectaron diferentes efectos adversos en los participantes de los ensayos. Sin embargo, en ambos estudios indican que el número de estos eventos es similar entre aquellos tratados con fármaco y aquellos que recibieron el placebo. Esto, unido a la mejora de los síntomas observada, sugiere que la reducción de los niveles de transtiretina mediante moléculas basadas en ARN constituye una estrategia muy prometedora frente a la amiloidosis transtiretina hereditaria.
“Según los resultados del estudio y la información que hemos recibido de los médicos y pacientes creemos que TEGSEDI tiene el potencial de proporcionar a las personas que viven con amiloidosis transtiretina un mayor control sobre su enfermedad y sus vidas, con la conveniencia de una inyección subcutánea a la semana que se puede autoadministrar”, señala Sarah Boyce, presidenta de Akcea Therapeutics, empresa que produce el inotersen bajo el nombre de TEGSEDI.
Poco después de la publicación de resultados del ensayo, Akcea Therapeutics anunció que la Comisión Europea había autorizado la comercialización de TEGSEDI TM para el tratamiento de la polineuropatía de estadio 1 o 2 en pacientes adultos con amiloidosis transtiretina.
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Autor: Amparo Tolosa
Fuente: Genética Médica News https://goo.gl/mFmJnV
