Con aproximadamente el 80% de las enfermedades raras que tienen una base genética, descifrar la mayor cantidad de genoma humano posible es un esfuerzo constante, ya que una mejor comprensión puede informar los esfuerzos para mejorar el tratamiento o el manejo de estas difíciles condiciones. Recopilar una mejor comprensión del genoma humano es especialmente crítico cuando se trata de trastornos del desarrollo multisistémico de origen desconocido.

Cuando se enfrentaron a un grupo de 7 pacientes que presentaban un trastorno similar de origen desconocido, los investigadores del Baylor College of Medicine pudieron identificar una posible raíz genética de la enfermedad. Los pacientes compartieron una superposición sustancial en las características del estado, como retraso en el desarrollo, defectos cardíacos congénitos y anomalías digitales y de las extremidades.

Para su estudio, publicado en el American Journal of Human Genetics y dirigido por Xia Wang, MD, profesor asistente de genética molecular y humana en Baylor College of Medicine y asistente del director de laboratorio de Baylor Genetics, el equipo decidió secuenciar toda la codificación de proteínas genes en los genomas de los pacientes. Al hacerlo, esperaban encontrar una base genética subyacente compartida, que lo hicieron. Descubrieron 4 mutaciones diferentes en el gen TRAF7, que dieron como resultado una reducción de la actividad normal de una vía celular llamada ERK1 / 2.

«Nuestro laboratorio recibe muchas muestras para la secuenciación del exoma completo -la secuenciación de todos los genes que codifican proteínas- para tratar de identificar la causa genética de las enfermedades de esos pacientes», comentó el autor correspondiente, el Dr. Wang, en una declaración reciente. «Cuando analizamos los datos de estos pacientes, no encontramos mutaciones en los genes que se sabe que causan ciertas enfermedades, pero encontramos mutaciones en el gen TRAF7».
Mientras que el Dr. Wang aclaró que las mutaciones genéticas en un gen particular no necesariamente significan que son la causa de la enfermedad, encontrar una manera de determinar si las mutaciones pueden afectar las vías de señalización relevantes asociadas con el gen podría arrojar luz sobre el origen de la enfermedad.

TRAF7, según los autores del estudio, es una proteína multifuncional que está involucrada en diversas vías de señalización, así como en procesos celulares.
A través de la secuenciación clínica del exoma, se identificaron las variantes missense en TRAF7. En 6 de los 7 pacientes, se encontró que las variantes identificadas eran de novo y comprometieron 4 cambios de sentido erróneo distintos, incluida una variante c.1964G> A (p.Arg655Gln), que fue recurrente en 4 pacientes. Estas variantes se encuentran en dominios funcionales clave y afectan a los aminoácidos conservados evolutivamente. La consecuencia fenotípica de las variantes de la línea germinal TRAF7 sigue sin estar clara.

Además, el análisis de la tasa de mutación específica de genes sugiere que las variantes de novo en TRAF7 (p = 2,6 × 10-3) y la variante recurrente de novo c.1964G> A (p.Arg655Gln) (p = 1,9 × 10-8) en el exoma, la cohorte no ocurrió por casualidad.

Además, también se observó una fosforilación de ERK1 / 2 reducida en análisis in vitro en mutaciones de TRAF7. «Llevamos a cabo ensayos funcionales extensivos y demostramos que las mutaciones que identificamos en estos pacientes pueden reducir la función de la vía de señalización ERK1 / 2», añadió el coautor Chun-An Chen, asistente de investigación en genética molecular y humana en el Christian Schaaf. laboratorio. «Estoy emocionado de que las tecnologías de secuenciación avanzada e imparcial puedan ayudarnos a encontrar variantes de genes que podrían estar causando la enfermedad».

El trabajo previo ha indicado que un grupo de enfermedades llamado RASopathy se asocia con un cambio de función de la vía ERK1 / 2. RASopathy comparte algunas características con los trastornos relacionados con TRAF7 como los estudiados en los 7 individuos, pero se necesitan más estudios para posiblemente establecer un vínculo mecánico entre los 2 grupos de enfermedades.

Además, estudios previos han demostrado que las mutaciones en TRAF7 también se han observado en el tejido canceroso, según el Dr. Wang. «Uno de los pacientes más viejos de nuestra cohorte tenía un meningioma», destacó. «TRAF7 se une a la creciente lista de genes que están implicados tanto en el cáncer como en los trastornos del desarrollo humano».

De cara al futuro, los investigadores planean encontrar más pacientes con variantes en el gen TRAF7 que presenten características clínicas similares. Al estudiarlos, esperan comprender mejor la conexión del gen TRAF7 con el trastorno multisistémico presente en los 7 individuos examinados. Más investigación puede ayudar a informar a las familias afectadas y a los médicos sobre qué esperar de estos niños a medida que envejecen.

 

 

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