El síndrome de Bohring-Opitz (BOS, MIM #605039) es una enfermedad multisistémica grave de muy baja frecuencia. Este síndrome está principalmente caracterizado por un retraso del crecimiento intrauterino, fallo en el medro, un severo retraso del desarrollo, dificultad para tragar, alteraciones cerebrales inespecíficas, microcefalia, dismorfologías faciales y una serie de contracturas fijas en las articulaciones en una posición característica conocida como “postura BOS”. Se han identificado diversas mutaciones de novo y truncantes en el gen ASXL1 (additional sex combs-like 1) como causantes de la patología. Éstas siempre afectan a los últimos exones del gen, provocando la pérdida de dominios esenciales de la proteína (Hoischen et al 2011). ASXL1 forma parte del complejo de represión Polycomb que está implicado en el silenciamiento génico y juega un papel clave en la regulación de los genes Hox durante el desarrollo embrionario.
Recientemente, hemos realizado el diagnóstico de un paciente de origen turco, cuyas manifestaciones clínicas mostraban marcados indicios de que se podía tratar de un caso de BOS. Mediante la secuenciación manual del gen ASXL1, hemos identificado la mutación c.1934dupG (p.Gly646Trpfs*12).
Sorprendentemente, esta mutación aparecía en la base de datos ExAC (Exome Aggregation Consortium), concretamente en 132 individuos adultos y supuestamente sanos (aunque en ExAC se incluyen casos con cáncer). Esto podría poner en entredicho la patogenicidad de la mutación, ya que, siguiendo los criterios de filtrado más habituales, se asume que mutaciones causantes de este tipo de patologías han de estar ausentes o en muy baja frecuencia en bases de datos de población general. En un artículo publicado recientemente (Carlston et al 2017) se discute este hecho. En él, los autores atribuyen la presencia de estas mutaciones en individuos controles a casos de mosaicismo somático, ya que ASXL1 es uno de los genes más mutados durante la expansión clonal de las células hematopoyéticas. Por otro lado, se han asociado mutaciones somáticas en el gen ASXL1 con distintos tipos de cáncer, especialmente con leucemias mieloides. Por ello, se ha investigado el origen de los 132 individuos de ExAC portadores de la mutación y se ha visto que el 66% de ellos pertenecían a la subcohorte de Cancer Genome Atlas (TCGA). En particular, la mutación p.Gly646Trpfs*12 identificada en el paciente ha sido previamente establecida como una de las más recurrentes asociadas con cáncer y ya no aparece en la base de datos GnomAD, la cual recoge los datos de ExAC junto con nuevos datos que han sido sometidos a mejores procesos de filtrado.
Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, se concluyó que la mutación p.Gly646Trpfs*12 es la causante del fenotipo BOS del paciente. Ejemplos como éste demuestran que variantes patogénicas en genes asociados con condiciones pediátricas severas y autosómicas dominantes no siempre están ausentes en las bases de datos de individuos controles. En este sentido, aunque las directrices para el asesoramiento de variantes establecen la ausencia de la mutación en la población general como un indicador moderado de patogenicidad, en algunos casos concretos es necesario un estudio más profundo.
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