Dirigirse a múltiples proteínas patológicas puede ser clave para tratar enfermedades neurodegenerativas

Las proteinopatías, las proteínas mal plegadas responsables de las muertes neuronales, tienen fama de ser enfermedades raras neurodegenerativas. Su notoriedad los ha convertido en los principales objetivos para los tratamientos de enfermedades; sin embargo, a menudo coexisten con las copatologías, lo que hace que las terapias de un solo objetivo a menudo utilizadas sean inútiles frente a los diversos grados de las proteínas.

Sin embargo, se solicitó más terapias combinadas, gracias a un estudio publicado en Brain y realizado por investigadores del Centro de Neurodegenerative Disease Research (CNDR) de Penn Medicine. El equipo evaluó las patologías de proteínas presentes en pacientes con enfermedades neurodegenerativas y descubrió que aquellos con formas de enfermedad más graves tenían más copatologías.

Para su estudio, los investigadores evaluaron 776 cerebros autopsiados que incluían pacientes con enfermedades neurodegenerativas raras, como la enfermedad de Pick, degeneración corticobasal (CBD), parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, degeneración lobar frontotemporal con TDP-43 y esclerosis lateral amiotrófica. También analizaron enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson con y sin demencia y la demencia con cuerpos de Lewy.

En las biopsias estudiadas, los investigadores descubrieron que las copatologías son comunes pero variadas entre los muchos grupos de enfermedades; el porcentaje de pacientes con copatologías varió del 27% al 81%.

«Históricamente, el enfoque de la mayoría de los ensayos clínicos ha sido focalizar las proteínas patológicas primarias de una enfermedad neurodegenerativa dada, pero ahora vemos que muchas de estas proteínas agregadas relacionadas con la enfermedad afectan a la mayoría de los pacientes mayores en un espectro completo de presentaciones clínicas y neuropatológicas. «Dijo el autor principal John Q. Trojanowski, MD, PhD, profesor de Patología y Medicina de Laboratorio y director del Penn’s Institute on Aging, en un comentario reciente.

Además, mientras tau, beta-amiloide (Aβ), alfa-sinucleína (α-syn) y TDP-43 son las 4 proteínas primarias más comúnmente observadas en casi todas las principales enfermedades neurodegenerativas, el estudio demostró que estas enfermedades pueden y deben serlo tienen depósitos de proteínas aparte de sus asociaciones más comúnmente conocidas.

Un ejemplo excelente es evidente en la población de CBD evaluada en el estudio, que mostró que el 52% de los pacientes presentaba otros múltiples depósitos de proteínas de enfermedad neurodegenerativa además de su proteína primaria, tau. Se informó que al menos 92% a 100% de los pacientes tenían al menos una forma de tau.

Después de tau, Aβ siguió como la siguiente proteína más común presente en las enfermedades neurodegenerativas estudiadas con 20% a 57% de pacientes que tienen un mínimo de 1 tipo de depósito de proteína. Los depósitos de TDP-43, que son signos patológicos característicos de degeneración lobar frontotemporal y esclerosis lateral amiotrófica, fueron los más raros, con solo 0% a 16% de los pacientes que tenían depósitos de proteínas. La patología α-syn, comúnmente observada en la enfermedad de Parkinson, también fue menos común, con solo 4% a 16% de los pacientes con depósitos.

«Esto nos da un impulso adicional para encontrar formas de detectar las proteinopatías específicas de los pacientes con biomarcadores y tecnologías de imágenes cada vez más sofisticadas», explicó el Dr. Trojanowski. «Esto nos permitirá, junto con otros investigadores, unir mejor a los participantes con terapias específicas dirigidas en ensayos clínicos».

El estudio también señaló que la presencia de múltiples co-patologías aumentó, lo que apoya aún más la hipótesis de «siembra proteópica» establecida previamente en sistemas modelo de enfermedades neurodegenerativas. De acuerdo con Penn Medicine, las proteínas mal plegadas pueden directamente «cruzar» otras proteínas normales y vulnerables para acumularse y agruparse a través de una transferencia de proteínas tóxicas de célula a célula.

«Nuestro estudio es un primer paso importante para comprender hasta qué punto las copatologías se presentan e impactan en todas las enfermedades neurodegenerativas», agregó la coautora Virginia Man-Yee Lee, PhD, directora de CNDR y profesora de Patología y Medicina de Laboratorio. «Ahora, debemos examinar más de cerca estas interacciones proteína a proteína para comprender mejor cómo progresan en los cerebros de los pacientes, con miras a los estudios clínicos que combinan terapias dirigidas para detener o ralentizar la acumulación de estas proteínas de la enfermedad».