La radioinmunoterapia de Indoximod Plus podría ayudar a los pacientes pediátricos con DIPG

Difícil de tratar debido a la ubicación del tallo encefálico, que imposibilita la extirpación quirúrgica completa, los pacientes con glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) infantil, un tumor cerebral agresivo, deben depender en gran medida de opciones de tratamiento no quirúrgico como la radioterapia y la quimioterapia experimental.

Afortunadamente, sin embargo, se están desarrollando opciones de tratamiento no quirúrgico, como la nueva terapia de combinación que consiste en indoximod, un inhibidor de la vía de la 2,3-dioxigenasa (IDO) indoleamina, radiación y quimioterapia.

La vía IDO es un mecanismo natural de supresión inmune que los tumores usan para evitar la destrucción. Como un IDO de molécula pequeña administrado por vía oral, indoximod fue desarrollado por NewLink Genetics Corporation para revertir los efectos inmunosupresores de la vía IDO.

Los datos positivos de un ensayo de fase 1, NLG2105, evaluando indoximod en combinación con radiación y quimioterapia en pacientes pediátricos con tumores cerebrales malignos se presentaron en la Reunión Anual del Simposio de Neuro-Oncología Pediátrica (ISPNO) 2018 en Denver, Colorado.

Anteriormente, indoximod ha demostrado tener efectos inmunoestimuladores que afectan a las células T CD8 +, las células T auxiliares CD4 +, las células T reguladoras y las células dendríticas. Más específicamente, indoximod ha mostrado efectos de reversión del triptófano bajo al aumentar la proliferación de células T efectoras, conduciendo la diferenciación a las células T cooperadoras frente a las células T reguladoras, y la regulación a la baja de la expresión de IDO en las células dendríticas.

Los 10 pacientes recién diagnosticados con DIPG incluidos en la reciente actualización del ensayo de fase 1 tenían entre 3 y 21 años y poseían la capacidad de tragar cápsulas hasta que la bioequivalencia alcanzara su finalización. Los pacientes que recibieron terapia con corticosteroides pudieron participar en el ensayo. Se informa que los 10 sujetos participantes iniciaron la terapia en el momento de la evaluación.

El objetivo principal del estudio fue identificar pruebas preliminares de la seguridad y eficacia de indoximod combinado con radioterapia conformal, seguido de indoximod combinado con temozolomida cíclica para el tratamiento de DIPG recién diagnosticado.

En el ciclo de inducción del ensayo de fase 1 con radioterapia conformada, los sujetos se administran en el mejor momento a la dosis más alta con toxicidad aceptable (RP2D) a 38,4 mg / kg / día dividido por dos veces al día (BID). El tratamiento de mantenimiento / regimiento central, que se ejecuta en 12 ciclos planificados, incluyó la administración de indoximod con RP2D a 38,4 mg / kg / día dividido BID desde el día 1 al 28 y temozolomida a 200 mg / m2 / dosis al día desde el día 1 al 5.

Los investigadores encontraron que todos los pacientes incluidos en el estudio demostraron mejoría sintomática inicial. Ocho de los diez participantes informaron haber completado la radiación, mientras que los otros 2 participantes continuaron la radioterapia.

Se informó que solo 3 de cada 10 sujetos experimentaron efectos adversos graves (AAG), que incluyeron debilidad del lado izquierdo, ataxia, cefaleas, mareos, diplopía, estreñimiento, fiebre y vómitos. Además, 5 sujetos desarrollaron sintomatología inflamatoria (una ocurrencia común en la población de pacientes DIPG), con 5 instancias que ocurren durante el tratamiento de quimioterapia y 1 durante la radiación. Como resultado, 3 sujetos se retuvieron del tratamiento indoximod temporalmente. Sin embargo, 4 casos mejoraron con el uso de esteroides, y solo 1 caso requirió derivación del líquido cefalorraquídeo (CFS).

Según los resultados, los investigadores concluyeron que la inmuno-radio-quimioterapia multimodal puede permitir la respuesta en tumores DIPG y que la adición de indoximod a la radiación para pacientes con DIPG es bien tolerada ya que todos los sujetos han experimentado mejoras iniciales de síntomas.

Los investigadores también notaron que si bien los síntomas inflamatorios experimentados requerían un manejo activo, no garantizaban la eliminación del estudio. Como resultado, se definieron como síntomas no progresivos o sensibles a los esteroides, que son comunes.

Se observó además que, dado que los cambios en la imagen por resonancia magnética inflamatoria (IRM) pueden complicar la interpretación, la supervivencia general (SG) es la mejor medida general para medir la eficacia.

Theodore S. Johnson, MD, PhD, profesor asociado de Pediatría en la Universidad de Augusta e investigador principal del ensayo, expresó su optimismo con respecto a los datos positivos obtenidos en el ensayo de fase 1. «Estos datos continúan demostrando el potencial de indoximod más radioquimioterapia como un régimen de tratamiento combinado que puede mejorar los síntomas relacionados con la enfermedad para estos pacientes pediátricos con un pronóstico por demás desastroso», dijo. «Seguimos animados y esperamos datos adicionales a medida que avanza el estudio».

Actualmente, el ensayo busca inscribir a 30 pacientes con DIPG y permitir que el sistema operativo recolecte y madure.