Cerca de un 80% de las enfermedades raras son genéticas. Sin embargo, en la mayoría de los casos la causa genética concreta sigue siendo desconocida. Muchas de las enfermedades raras se caracterizan por la manifestación conjunta de diferentes síntomas clínicos que pueden aparecer también en otras enfermedades mendelianas (causadas por mutaciones en un único gen) o complejas en las que intervienen múltiples factores genéticos y ambientales. El solapamiento de síntomas lleva a que obtener un diagnóstico preciso para los pacientes sea difícil y determinar las causas genéticas de cada enfermedad rara de forma individual se convierta en una odisea para los investigadores. Por otra parte, puede ocurrir también que pacientes diagnosticados con condiciones diversas, como fallos cardiacos, problemas renales o infertilidad tengan una enfermedad rara de causa genética sin saberlo.
Con esta idea, un equipo de investigadores de la Universidad de Vanderbilt ha desarrollado un método para identificar, a partir de los historiales médicos electrónicos, a aquellos pacientes con enfermedades raras que todavía no han sido diagnosticados.
En un primer paso, el equipo desarrolló un algoritmo para estimar valores de riesgo que consideren los diferentes patrones de síntomas que pueden ser causados por variantes genéticas. A continuación calculó los valores de riesgo en un conjunto de 21.701 personas a las que se había analizado el genoma y de las que se tenía información de miles de variantes genéticas, de manera que aquellas en las que los síntomas manifestados coincidían mejor con los de una enfermedad rara obtenían un riesgo mayor para esa enfermedad.
“Empezamos con una idea simple: buscar un conjunto de síntomas y enfermedades para encontrar una enfermedad no diagnosticada subyacente,” señala Josh Denny, profesor de Informática Biomédica y Medicina de la Universidad de Vanderbilt. “Entonces nos emocionamos mucho cuando vimos que podíamos sistematizarlo a través de miles de enfermedades genéticas para estimar el impacto de millones de variantes genéticas.”
Los investigadores encontraron 18 asociaciones entre variantes raras y fenotipos que parecían corresponder a enfermedades mendelianas. Dos de estas asociaciones correspondían a variaciones genéticas en el gen CFTR relacionadas con la fibrosis quística, ya descritas y consideradas patogénicas previamente en la bibliografía. El resto eran en su mayoría variantes genéticas de baja frecuencia no relacionadas todavía con enfermedades.
“Lo que nos muestra el valor de riesgo fenotípico es que si empiezas con combinaciones específicas de síntomas, las posibilidades de encontrar una variante genética potencialmente responsable son muy elevadas,” señala Dan Roden, investigador del trabajo. ”Este es un paso realmente importante para utilizar la genotipación clínica en la evaluación del riesgo de los pacientes y para obtener información más precisa sobre la prevención y tratamiento de las condiciones comunes.”
Los resultados del trabajo sugieren que la presencia de enfermedades mendelianas no diagnosticadas en la población es mayor de lo que se esperaba. Además, los investigadores encontraron numerosos casos en los que personas heterocigotas para genes cuyas mutaciones se supone que causan enfermedades recesivas manifestaban síntomas de la enfermedad. Este dato cuestiona la idea clásica de que en las enfermedades genéticas recesivas es necesaria la presencia de mutaciones en las dos copias de un gen para que se manifiesten los síntomas. Los investigadores reconocen que en estos casos no se puede excluir la influencia de otras variantes genéticas. Sin embargo, describen un patrón en el que los pacientes heterocigóticos muestran un cuadro clínico más suave comparado con los pacientes homocigóticos, pero definitivamente más grave de lo que se observa en la población control.
Una cuestión a resolver en el futuro será si los tratamientos disponibles para las enfermedades mendelianas pueden ser utilizados para estas otras formas no comunes de enfermedades genéticas. Once de las diecisiete enfermedades encontradas tienen tratamientos disponibles para los pacientes lo que podría resultar beneficioso para aquellos pacientes en los que se ha podido identificar la presencia de una de estas enfermedades raras no diagnosticada previamente.
Los resultados del trabajo muestran una vez más el potencial de la combinación de datos genéticos con la información obtenida de historiales clínicos electrónicos a la hora de proporcionar claves sobre las enfermedades raras. Además, la estrategia utilizada ofrece nuevas posibilidades para acelerar el desarrollo de la medicina de precisión.
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Fuente: https://goo.gl/XJH3Ko
