El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tipos de cáncer más comunes en América Latina y sus tasas más altas se registran en Uruguay, Brasil y Argentina. Algunos de los factores de riesgo de CCR incluyen los antecedentes familiares, la dieta, el consumo de alcohol, el tabaquismo y la enfermedad inflamatoria intestinal.
La herencia representa una causa importante de CCR, con al menos 20% de los casos estimados debido a factores genéticos y aproximadamente 5% relacionados con mutaciones en los genes asociados a cáncer (Llor, 2005; Balmana 2010; Buchanan, 2014; Hong, 2012). En todo el mundo, se estima que anualmente los factores hereditarios causan 100.000 muertes por CCR. Los pacientes cuyos tumores se identifican en etapas tempranas tienen un pronóstico excelente, lo que implica una posibilidad sin precedentes para la prevención de enfermedades en individuos con mayor riesgo. Se ha demostrado que las colonoscopias regulares reducen efectivamente la morbilidad y la mortalidad por CCR en individuos con predisposición hereditaria a la enfermedad (Center, 2009; Castells, 2013; Moller, 2017; Domínguez-Valentin, 2015).
El CCR hereditario se puede dividir ampliamente en síndromes de poliposis y síndromes no poliposos. El subconjunto de poliposis representa <1% de los casos e incluye, poliposis adenomatosa familiar (FAP), poliposis asociada a MUTYH (MAP), síndrome de Peutz-Jegher y poliposis juvenil (Domínguez-Valentin, 2015). El término CCR hereditario no poliposo (HNPCC) se acuñó para distinguir la agregación familiar de CCR a partir de los fenotipos de poliposis. El subconjunto HNPCC de familias de CCR es heterogéneo y en general consiste en el 4% relacionado con el síndrome de Lynch (SL), <1% con síndrome de Lynch-like y 2-4% clasificado como CCR familiar tipo X (FCCTX). El síndrome de Lynch se define por mutaciones germinativas en los genes de reparación del ADN (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM.
Actualmente, los pacientes con CCR son remitidos a realizarse tests genéticos en base a la identificación de características fenotípicas de alto riesgo que incluye, edad temprana de inicio de cáncer, antecedentes familiares y criterios clínicos. Pero, más allá de la inestabilidad de microsatélites (MSI) e inmunohistoquímica (IHC) para los pacientes con SL, no existe un enfoque sistemático para la evaluación del riesgo hereditario (Yurgelung, 2017).
El trabajo caracteriza el espectro mutacional en genes de reparación del ADN en pacientes con sospecha de síndrome de Lynch. Imagen: Tom Ellenberger, Washington University School of Medicine.
En este trabajo caracterizamos el espectro mutacional en los genes de MMR en pacientes con sospecha de SL en América Latina. Once registros de cáncer hereditario de SL y 34 bases de datos de SL publicadas, fueron utilizados para identificar familias no relacionadas que cumplían con los criterios clínicos que sugerían un síndrome de CCR hereditario dominante. Realizamos una investigación exhaustiva de 15 países e identificamos 6 países en los que está disponible la prueba genética para SL y 3 países en los que se usa la prueba de tumores (MSI o IHC) en el diagnóstico de SL.
El espectro mutacional incluyó mutaciones en MLH1 hasta 54%, en MSH2 hasta 43%, en MSH6 hasta 10%, en PMS2 hasta 3% y en EPCAM hasta 0,8%. El espectro de MMR de América Latina es amplio, con un total de 220 variantes genéticas diferentes, de las cuales el 80% eran privadas y el 20% eran recurrentes. Las regiones frecuentes incluyeron los exones 11 de MLH1 (15%), exón 3 y 7 de MSH2 (17 y 15%, respectivamente), exón 4 de MSH6 (65%), exones 11 y 13 de PMS2 (31% y 23%, respectivamente). Se identificaron 16 variantes genéticas fundadoras internacionales en MLH1, MSH2 y MSH6 y 41 variantes (19%) de las que no se ha informado anteriormente, lo que representa nuevas variantes genéticas en los genes de MMR en América Latina.
Se concluyó que el espectro mutacional de los genes de MMR de América Latina incluye nuevas variantes genéticas, no descritas anteriormente, y posibles efectos fundadores, enfatizando la relevancia de la implementación de la prueba genética y el asesoramiento del SL en todos los países de América Latina. Este trabajo brinda un fundamento para una atención médica personalizada a los portadores y familiares de variantes patógenas en los diferentes genes de MMR.
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Fuente: https://goo.gl/RvCLTf
