Actualmente, el tratamiento del dolor persistente sigue siendo uno de los principales retos de la medicina moderna. En el caso de las quemaduras graves, se ha conseguido mejorar la tasa de supervivencia, así como la prevención de las mismas, pero el dolor asociado a estas sigue sin tratarse eficientemente (WHO, 2008; Laycock, 2013). De hecho, el dolor prolongado por quemaduras es una de las principales fuentes de insatisfacción de los supervivientes, equiparable a la recuperación de la movilidad en sus extremidades o al aspecto físico.
La persistencia del dolor está causada, en parte, por un proceso patológico de plasticidad neuronal conocido como sensibilización central (Ji, 2003; Marchand, 2008). Este se considera un tipo de potenciación a largo plazo (LTP, de sus siglas en inglés: long-term potentiation) y se establece por la inducción de cambios de larga duración en las neuronas del sistema nervioso central, lo que genera una respuesta exagerada tras su estimulación. La sensibilización central es especialmente importante en la médula espinal superficial, el lugar principal en donde los receptores del dolor establecen conexiones sinápticas con neuronas de segundo orden (Ji, 2003; Marchand, 2008; Woolf, 2011).
En estas neuronas, la información nociva se procesa vía la activación de las MAP quinasas (MAPK: mitogen-activated protein kinases) como son ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinases) y p38, ambas implicadas en la generación de LTP y rápidamente activadas en respuesta a diferentes estímulos nocivos (Ji, 2003). Una vez activadas, las MAPKs modifican la actividad neuronal por medio de dos tipos de mecanismos: modulando la distribución y las propiedades físicas de diferentes componentes celulares, y regulando la expresión genética (Julius, 2001; Ji, 2003). No obstante, la acción de las MAPKs en la regulación genética aún no se comprende plenamente.
Mecanismos epigenéticos, como son las modificaciones post-traduccionales de las histonas, tienen un papel clave en la regulación de la tasa de transcripción genética durante diferentes procesos, incluyendo el desarrollo y mantenimiento de la respuesta de dolor. De entre las diferentes modificaciones post-traduccionales, la fosforilación de la serina 10 de la histona H3 (pS10H3) es una modificación clásicamente considerada permisiva de la transcripción genética, regulada por MAPKs y asociada a un pequeño grupo de genes que incluye: c-fos, c-jun, c-myc y zif-268, también implicados en la respuesta al dolor (Denk, 2012; Geranton, 2012). Lo que es más importante, investigaciones previas demuestran que hay un incremento de pS10H3 en las neuronas del hipocampo (sistema nervioso central) en respuesta a diferentes tipos de estimulación, un fenómeno que se asocia con procesos de plasticidad neuronal y consolidación de la memoria (Chandramohan, 2007).
Por lo tanto, en este artículo, desarrollado en el Imperial College de Londres (Torres-Perez, 2017) postulamos que, debido a las similitudes entre los procesos de formación de la memoria (LTP) y la transmisión de la información nociva (nocicepción), pS10H3 podría estar implicada en el procesado neuronal del dolor.
Los investigadores observaron un rápido y transitorio incremento de pS10H3 en el núcleo de una sub-población de neuronas de la médula espinal superficial después del dolor.
Para evaluar esta hipótesis, roedores fueron sometidos a diferentes tipos de estimulación nociva, incluyendo la inducción de quemaduras graves, la inyección de neurotoxinas (capsaicina, compuesto químico responsable del escozor de los chiles, o carragenato) y la estimulación eléctrica del nervio safeno. De estos experimentos se obtuvieron tanto datos histológicos, como de concentración de proteínas (western blot) y comportamentales. Dichos experimentos cumplen con la normativa europea y la inglesa (Animals (Scientific Procedures) Act 1986 (UK) Amendment Regulations 2012 (SI 2012/3039)), y están incluidos en las directrices del Comité para la Investigación y Asuntos Éticos del IASP publicado en Pain, 16 (1983) 109- 110.
Observamos un rápido y transitorio incremento de pS10H3 en el núcleo de una sub-población de neuronas de la médula espinal superficial después de dichos modelos de dolor. De dichas neuronas, al menos una gran parte de ella corresponden a neuronas de segundo orden, puesto que reciben conexiones directas de los receptores del dolor (las neuronas de primer orden).
Además, estudiando los niveles de expresión conjunta demostramos que, al igual que las neuronas del hipocampo (Chandramohan, 2007), este marcaje epigenético está controlado por las MAPKs ERK1/2 y regula la subsiguiente transcripción del gen c-fos (figura 1). Adicionalmente, con estudios farmacológicos usando bloqueadores específicos comprobamos que pS10H3 es dependiente de NMDA (N-metil-D-aspartato), un componente fundamental para el establecimiento de plasticidad neuronal y la memoria (Ji, 2003).
Figura 1. pS10H3 modula la expresión genética en neuronas espinales en respuesta a estímulos nocivos. Un evento doloroso desencadena la activación (fosforilación, estrellas del diagrama) de MAPKs, incluidas ERK1/2 lo que lleva a la activación de MSK1/2. A su vez, MSK1/2 son responsables de inducir pS10H3. La fosforilación de este residuo de la cola de la histona H3 genera una relajación de la cromatina, facilitando el acceso de la maquinaria transcripcional y desencadenando la respuesta prolongada al dolor.
Estudios farmacológicos también demostraron que MSK1/2 (mitogen- and stress-activated protein kinases), quinasas que a si mismo son activadas por ERK1/2, son las principales enzimas encargadas de escribir pS10H3 en estas neuronas (figura 1). Consecuentemente, se estudiaron las diferencias comportamentales entre un grupo de ratones normales y otros modificados genéticamente para no expresar estas quinasas (MSK1/2 -/-). Estos experimentos conductuales demostraron que la ausencia de MSK1/2 bloquea el desarrollo de hipersensibilidad al calor que normalmente acompaña una estimulación dolorosa.
Por todo esto, concluimos que pS10H3 es un evento clave que controla el procesado genético en una importante población de neuronas espinales en respuesta a inflamación y/o daño de tejidos (figura 1). Futuros estudios usando a pS10H3 como diana de bloqueo o para ChIp-Seq (immunoprecipitación de cromatina combinada con técnicas de secuenciación) ayudaran a entender con más detalle los eventos moleculares implicados en el desarrollo y establecimiento del dolor persistente. Por tanto, este descubrimiento podría ayudar a desarrollar nuevas estrategias analgésicas para combatir más eficientemente el dolor permanente, por ejemplo, el asociado a las quemaduras graves.
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Fuente: http://revistageneticamedica.com/2017/02/10/epigenetica-dolor-permanente/
