Científicos del Instituto de Investigación Neurológica del Hospital Infantil de Texas, en Estados Unidos, y del King’s College de Londres, en Reino Unido, han descubierto un tratamiento que mejora los síntomas neurológicos en un modelo murino de la enfermedad de Batten. Este hallazgo, publicado en ‘Nature Communications’, lleva esperanza a los pacientes y las familias afectadas por la patología de que en el futuro podría estar disponible un tratamiento.
«Los pacientes con enfermedad de Batten nacen sanos y alcanzan los hitos de desarrollo esperados en los primeros entre 4 y 6 años de edad«, explica el autor principal, el doctor Marco Sardiello, profesor asistente de Genética Molecular y Humana en Baylor.
«Luego, estos niños revierten progresivamente sus logros de desarrollo, perdiendo gradualmente su visión y desarrollando discapacidades intelectuales y motoras, cambios en el comportamiento y dificultades del habla. La mayoría de las personas con este trastorno viven hasta los 20 o 30 años. Esta enfermedad heredada rara no tiene cura o un tratamiento distinto de los cuidados paliativos«, detalla.
«Al comenzar este proyecto, los pacientes y las familias afectadas por esta enfermedad nos visitaron en el laboratorio –relata la primera autora. Michela Palmieri, que fue investigadora postdoctoral en el laboratorio de Sardiello durante este proyecto y actualmente está en el Instituto Científico San Raffaele, en Milán, Italia–. Estábamos profundamente afectados por nuestras interacciones con los pacientes y sus familias y esto nos motivó a continuar esta investigación con la esperanza de que tal vez un día diera lugar a un tratamiento que mejorara las vidas de las personas afectadas por este trastorno».
UN PROBLEMA CON LA GESTIÓN DE RESIDUOS CELULARES
Como una gran ciudad dinámica, una célula lleva a cabo muchas actividades que generan residuos y estos desechos deben eliminarse de manera adecuada para que la ciudad continúe sus actividades sin interrupción. Si la gestión de residuos falla, el desperdicio se acumula progresivamente y eventualmente lleva a la interrupción y parálisis de las actividades de la ciudad, algo similar a lo que ocurre en las células cuando no se eliminan los desechos celulares.
Los lisosomas –las estructuras encargadas de limpiar los residuos producidos por las funciones regulares de las células– lisosomas son sacos dentro de todas las células que contienen enzimas que degradan los desechos celulares en sus componentes constituyentes, que la célula puede reciclar o descartar. Cuando los lisosomas fallan y los residuos celulares se acumulan, aparece la enfermedad. Aunque todos los tipos de células pueden verse afectados por defectos en el procesamiento de residuos lisosómicos y la acumulación de residuos celulares, las células cerebrales –las neuronas– son particularmente susceptibles.
«En la enfermedad de Batten juvenil, uno de los casi 50 trastornos de almacenamiento lisosómico humano, la función de las células cerebrales se ve afectada progresivamente por la acumulación de desechos celulares –subraya Sardiello–. Esta acumulación conduce a la perturbación de muchos procesos celulares, la muerte celular y la regresión progresiva de las capacidades motoras, físicas e intelectuales«.
«Hace unos años descubrimos una proteína en las células llamada TFEB, un factor de transcripción principal que estimula a la célula a producir más lisosomas y degradar los residuos celulares más eficazmente –cuenta Sardiello–. Así que pensamos en contrarrestar la acumulación de desechos celulares en la enfermedad de Batten actuando en TFEB».
«Nosotros, y otros investigadores, hemos encontrado que mejorar genéticamente la actividad de las TFEB puede ayudar a contrarrestar la acumulación de desechos celulares en diferentes enfermedades –señala Sardiello–. Lo que faltaba era una forma de activar TFEB con un fármaco que en el futuro pudiera incluirse en una pastilla para tratar la enfermedad. Estamos centrados en analizar cómo activar TFEB farmacológicamente».
«Descubrimos que TFEB está bajo el control de otra molécula llamada Akt, que es una quinasa, una proteína que puede modificar otras proteínas –explica Palmieri–. Se ha estudiado en detalle Akt y hay fármacos disponibles que pueden modular la actividad de Akt».
EL IMPORTANTE PAPEL QUE JUEGA UN AZÚCAR
Los investigadores detectaron que Akt modifica las TFEB añadiendo un grupo químico, un fosfato, a él; una modificación química que inactiva TFEB. «Queríamos inhibir a Akt para mantener TFEB más activa –desgrana Palmieri–. Descubrimos que el azúcar trehalosa es capaz de hacer este trabajo.» Así, los científicos probaron el efecto de trehalosa en un modelo de ratón de la enfermedad de Batten.
«Disolvimos trehalosa en agua potable y se la dimos a ratones modelo de la enfermedad juvenil de Batten –relata Sardiello–. Luego, con el tiempo examinamos las células cerebrales de los ratones bajo el microscopio. Descubrimos que la administración continua de trehalosa inhibe Akt y activa TFEB en los cerebros de los ratones».
Y continúa: «TFEB más activo significó más lisosomas en el cerebro y un aumento de la actividad lisosómica, seguido por una disminución de la acumulación del material de almacenamiento y una reducción de la inflamación tisular, que es una de las características principales de esta patología en las personas y una reducción de la neurodegeneración. Estos cambios dieron como resultado que los ratones vivieran significativamente más tiempo. Éste es un buen comienzo para encontrar un tratamiento para las personas con esta enfermedad».
«Estamos muy emocionados de que estos hallazgos lleven la investigación un paso más cerca de la comprensión de los mecanismos que subyacen en las enfermedades humanas de almacenamiento lisosomal», celebra Palmieri. «Esperamos que nuestra investigación nos ayude a diseñar tratamientos para contrarrestare ésta y otras enfermedades humanas con un componente de almacenamiento patológico, como las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson, y que mejoren los síntomas o reduzcan la progresión de la enfermedad en los afectados», concluye.
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