En un artículo científico publicado en Blood, un grupo multicéntrico, entre los que se encuentra el laboratorio del Dr. Xosé R. Bustelo del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, ha descrito la identificación de varios genes que están alterados frecuentemente en los linfomas de células T periféricos de origen poco claro.
Entre éstos se encuentra el proto-oncogén VAV1, que se ha encontrado alterado genéticamente (mutado) en un 12% de pacientes analizados. En el mismo estudio, alteraciones en este gen fueron detectadas también con frecuencias más bajas (3-7% de los pacientes) en otro tumor relacionado, el linfoma de células T angioinmunoblástico. Aunque de menor frecuencia epidemiológica, este tumor presenta propiedades malignas similares al de células T periféricas.
Los linfocitos T son las células de la sangre encargadas de destruir las células malignas que se originan ocasionalmente en nuestros órganos así como aquéllas que han sido infectadas por virus y otros patógenos. También son responsables de regular otras células del sistema inmune que median la destrucción de agentes externos que invaden de manera habitual nuestro organismo. Pese a estas funciones positivas, los linfocitos T sufren en algunos casos alteraciones genéticas que los hacen pasar de agentes protectores a células malignas causantes de tumores.
Uno de los cánceres más frecuentes que se originan a partir de estas células son los denominados linfomas de células T periféricas. Estos tumores presentan una alta incidencia (entre un 10 a un 15% de todos los tumores que se originan de las células de la sangre), caracterizándose por exhibir una alta malignidad y agresividad. Entre estas propiedades malignas se encuentran la alta resistencia ante terapias convencionales y, cuando los pacientes sí responden a las mismas, la alta probabilidad de reproducirse nuevamente tras el cese del tratamiento. Debido a todo ello, estos tumores todavía muestran hoy en día tasas de supervivencia muy bajas que en nuestro país rondan sólo el 30%.
A pesar de trabajos intensivos realizados durante estos últimos años para identificar marcadores diagnósticos fiables y nuevos tratamientos, el diagnóstico de estos tumores es todavía muy difícil e, incluso hoy en día, un 30% de ellos se diagnostican como linfomas T de origen poco claro. Por ello, la elucidación de las causas que lo originan tiene un alto interés para diagnosticar y tratar de forma más efectiva este tipo de tumor.
Como resalta el Dr. Bustelo, “lo interesante no es sólo el hecho de haber encontrado mutaciones con alta frecuencia en el gen VAV1 en estos tumores, sino también que muchas de éstas originan moléculas hiperactivas que, por tanto, probablemente contribuyan al desarrollo de este tipo de tumores. Gracias a estudios previos de nuestro laboratorio, podemos saber también que muchas de estas mutaciones usan como diana ‘puntos calientes’ implicados en la regulación normal de VAV1 en linfocitos T sanos, lo que nos permite explicar de manera racional el mecanismo molecular por el cual estas mutaciones promueven la hiperestimulación incontrolada de esta molécula en los linfomas que hemos estudiado”.
En este sentido, el Dr. Javier Robles, uno de los integrantes del grupo del Dr. Bustelo que ha participado en este estudio, señala: “Dado que la oncoproteína VAV1 tiene una actividad biológica potencialmente factible de poder ser inhibida por fármacos, estos hallazgos establecen también una posible diana para el desarrollo de tratamientos farmacológicos más efectivos contra esta enfermedad a largo plazo”.
En todo caso, los investigadores señalan que uno de los problemas con los que habrá que enfrentarse en un futuro próximo es el hecho de que estos tumores son altamente heterogéneos en cuanto al número de alteraciones genéticas que presentan, lo que sugiere, según el Dr. Robles, que, dependiendo del tipo de mutaciones que alberguen, “habrá pacientes que exhibirán comportamientos clínicos diferentes tanto en su evolución clínica como en la respuesta a tratamientos”.
Todos estos grupos trabajaron en diferentes facetas del trabajo, entre las que se encuentran el reclutamiento de pacientes, la secuenciación de los tumores obtenidos y el análisis funcional de las alteraciones genéticas detectadas.
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